La boda de Will Turner y Elizabeth Swann se interrumpe cuando Lord Cutler Beckett, presidente de la Compañía de Comercio de las Indias Orientales, llega con órdenes de arresto para ellos, y también para el Comodoro James Norrington, que permitió la huida del Capitán Jack Sparrow. Norrington ha dimitido y desaparecido tras perder el buque insignia de la Armada, el HMS Dauntless, en un huracán mientras perseguía a Jack. Mientras tanto, Jack recibe la visita del padre de Will, Bootstrap Bill Turner, a bordo del Perla Negra. Bootstrap es un tripulante del Flying Dutchman, capitaneado por Davy Jones. Jack hizo previamente un trato con Jones para sacar la Perla de las profundidades, y ahora debe unirse a la tripulación del Holandés o ser arrastrado al Casillero de Davy Jones por el Kraken. Mientras tanto, Beckett promete liberar a Elizabeth si Will le lleva la brújula mágica de Jack que apunta a lo que más desea el poseedor.

Will encuentra a Jack y a la tripulación en una isla y los libera de los caníbales. Tras escapar de los caníbales, Jack y la tripulación visitan a la sacerdotisa vudú Tia Dalma, que les revela que la debilidad de Jones es su corazón, encerrado en el Cofre del Hombre Muerto; Jack pretende encontrarlo y liberarse del servicio de Jones. Al localizar al Holandés, Will hace un trato con Jack para encontrar la llave del cofre a cambio de la brújula de Jack, pero es engañado para unirse a la tripulación de Jones en lugar de Jack. Jones accede a liberar a Jack de su trato a cambio de noventa y nueve almas más. Will se encuentra con su padre a bordo del Holandés y se entera de que Jones posee la llave del cofre. A pesar de perder una partida de Dados del Mentiroso contra Jones, Will escapa con la llave y es llevado a bordo del mismo barco en el que estaba Elizabeth. Jones envía al Kraken tras él y hunde el barco, pero Will vuelve a escapar.

Mientras tanto, el padre de Elizabeth, el gobernador Swann, la libera de la cárcel, pero él mismo es capturado. Elizabeth negocia con Beckett para encontrar la brújula ella misma y se dirige a Tortuga, donde encuentra a Jack y a un Norrington borracho. Jack contrata a una nueva tripulación, incluyendo a Elizabeth y Norrington, y Elizabeth utiliza la brújula para encontrar el cofre. Todas las partes llegan a Isla Cruces, donde está enterrado el cofre, pero se produce una lucha a tres bandas con espadas entre Jack, Will y Norrington, que quieren el corazón para sus respectivos objetivos: Jack quiere cancelar el Kraken y anular su deuda con Jones; Will quiere liberar a su padre del Holandés; y Norrington quiere recuperar su vida como oficial de la Marina. En medio del caos, Norrington roba en secreto el corazón y huye, fingiendo que atrae a la tripulación del Holandés. Jones ataca al Perla con el Kraken, que mata a la mayoría de la tripulación y destruye todos los botes salvavidas del Perla menos uno, pero Jack, que huyó brevemente de la batalla, regresa y hiere al Kraken con una red llena de pólvora y ron.

Jack ordena a los supervivientes que abandonen el barco, pero Elizabeth, al darse cuenta de que el Kraken sólo quiere a Jack, lo engaña y lo encadena al mástil para que la tripulación pueda escapar. El Kraken arrastra a Jack y a la Perla hasta el armario de Davy Jones, pero éste abre el cofre y descubre que su corazón ha desaparecido. En Port Royal, Norrington le entrega a Beckett el corazón y las Cartas de Corso destinadas a Jack, lo que le permite volver a la armada y que Beckett se haga con el control de Davy Jones y de los mares. La tripulación del Pearl se refugia en casa de Tia Dalma, donde todos se ponen de acuerdo para rescatar a Jack. Tia Dalma les presenta al capitán que les guiará: el resucitado Héctor Barbossa.

En una escena post-créditos, la tribu caníbal adora al perro de la prisión en lugar de a Jack.