Un hombre es rescatado del océano frente a la costa española y llevado ante el rey Fernando de España donde afirma ser un compañero de tripulación de Juan Ponce de León que desapareció hace 200 años buscando la Fuente de la Juventud. Tras un intento fallido de rescatar a su primer compañero, Joshamee Gibbs, de su ejecución en Londres, el capitán Jack Sparrow es llevado ante el rey Jorge II. El rey le pide a Jack que guíe una expedición para localizar la Fuente de la Juventud, antes de que el rey Fernando y la Armada española la localicen. El capitán Héctor Barbossa, ahora corsario, y con una pierna de palo, capitanea la expedición, aunque sólo requiere las cartas de navegación de Sao Feng, en lugar de Jack.

Jack escapa y se encuentra con su padre, el capitán Teague, quien le dice a Jack que la Fuente requiere un ritual para su uso. Jack se entera de que un impostor está reclutando piratas para otra expedición. La impostora es Angélica, antigua amante de Jack, e hija del legendario Barbanegra. Jack es secuestrado para servir a bordo del barco de Barbanegra, el Queen Anne's Revenge. Barbanegra sobrevivió a su histórica muerte mediante magia vudú, debido a un encuentro fatal predestinado con Barbossa. Empuña la Espada de Tritón, que le permite controlar su barco. Aunque Jack lidera un motín, Barbanegra somete a la tripulación a la obediencia. Entre la tripulación está Philip Swift, un misionero capturado.

Barbossa recluta a Gibbs, que quema las cartas de navegación, admitiendo que ha memorizado todos los lugares. Angélica le dice a Jack que debe recuperar dos cálices de plata del buque insignia de Ponce de León, el Santiago. En uno de los cálices hay que colocar una lágrima de sirena, de la que hay que beber simultáneamente para activar las propiedades curativas de la Fuente. El bebedor que carezca de la lágrima morirá y su fuerza vital se entregará al otro. Jack descubre la colección de barcos miniaturizados capturados por Barbanegra, incluido el Perla Negra.

El Revenge navega hasta la bahía de Whitecap para capturar una sirena, consiguiendo atrapar a Syrena, a la que, al principio, deben transportar en un contenedor de cristal. Cuando Syrena se deja caer, su cola se convierte en piernas. Philip, que la cuida, se ofrece a cargarla.

Angélica y Barbanegra envían a Jack a por los cálices, tomando su brújula mágica como moneda de cambio. Jack se encuentra con Barbossa en el Santiago, pero descubre que los cálices han sido tomados por los españoles. Al recuperar los cálices, Barbossa explica que Barbanegra atacó la Perla Negra, lo que le hizo perder la pierna por autoamputación. La lágrima de Syrena es extraída por Barbanegra después de que Philip exprese su amor por ella, dejándola morir de deshidratación, y Philip es obligado a irse con la tripulación.

Jack regresa, negociando la devolución de su brújula a cambio de los cálices. Cuando Barbanegra acepta, Jack envía a Gibbs a hacer un recado. La tripulación de Barbanegra localiza la Fuente, pero se enfrenta a Barbossa y sus hombres. Los españoles llegan y condenan la Fuente como una abominación contra Dios, arrojando los cálices a un profundo estanque. En el caos, Felipe libera a Syrena, que recupera los cálices y se los devuelve a Jack. Barbossa apuñala a Barbanegra con su espada envenenada, roba la Espada de Tritón, se declara capitán del Venganza y vuelve a una vida de piratería. Los españoles aplastan la Fuente antes de marcharse.

Angélica se corta la mano con la espada envenenada. Jack recupera las gotas de agua que quedan en la Fuente y añade la lágrima de Syrena a uno de los cálices. Cuando Barbanegra le pide a Angélica que muera por él, Jack lo engaña para que beba el cáliz que carece de la lágrima. Angélica se cura, mientras que Barbanegra muere. Syrena regresa a un Felipe herido, lo besa y lo guía bajo el agua hacia un destino desconocido. Jack abandona a Angélica en un cayo, sin saber si puede confiar en ella. Después, se reúne con Gibbs, que utiliza la brújula de Jack para localizar la Venganza, recuperando la Perla Negra embotellada. En una escena posterior a los créditos, un muñeco vudú de Jack creado por Barbanegra llega a la costa del cayo de Angélica.