En Planet 51, los extraterrestres verdes viven pacíficamente en una sociedad que recuerda a la de los Estados Unidos en los años 50, aunque el planeta y su naturaleza presentan notables diferencias con respecto a la Tierra y, sobre todo, la ignorancia en materia de astronomía les lleva a creer que todo el Universo se extiende por casi 800 kilómetros.

Un día, una misteriosa nave espacial aterriza en la ciudad de Glipforg. El astronauta de la NASA Charles "Chuck" Baker sale de ella y se sorprende al ver que el planeta está habitado. Presa del pánico, Chuck escapa al planetario de la ciudad, donde conoce al alienígena adolescente Lem, que trabaja allí a tiempo parcial. Chuck convence a Lem para que le ayude a regresar a su nave espacial antes de que el módulo de mando Odyssey, en la órbita de Planet 51, parta hacia la Tierra en tres días y le deje tirado. El ejército de Planet 51, dirigido por el paranoico general Grawl, llega a inspeccionar y deduce que el astronauta es un invasor alienígena empeñado en convertir a la población del planeta en zombis, de forma similar a como se representa a los invasores en los medios de comunicación, y se produce una cacería humana.

Lem solicita la ayuda de su mejor amigo Skiff, un excéntrico aficionado a la ciencia ficción con teorías conspirativas sobre la llamada "Base 9" (el equivalente al Área 51 de Planet 51), para ocultar a Chuck del ejército. Durante sus esfuerzos por ocultar a Chuck, Lem molesta sin querer a su vecina y enamorada Neera, que cree que el alienígena es amistoso, y además es despedido de su trabajo cuando su jefe descubre a Chuck. En la habitación de Lem, Chuck se reencuentra con una sonda de la NASA con aspecto de perro llamada Rover, que se liberó de la base del ejército tras rastrear a Chuck con un GPS y se dirigió a la ciudad y que se hace amigo de un pequeño Xenomorfo domesticado. Después de que el ejército registre la casa de Lem en busca de rastros del alienígena, Lem y Skiff trasladan a Chuck a una tienda de cómics en la que trabaja Skiff, donde la emisora de noticias consigue captar a Chuck haciendo referencias a la cultura pop de la Tierra, lo que se malinterpreta como amenazas alienígenas. Tras escapar de la tienda del ejército invasor, Grawl hace que la nave espacial de Chuck se traslade a un lugar secreto. Más tarde, las fuerzas de Grawl capturan a Chuck durante el estreno de una película en la ciudad, y el profesor Kipple, científico alienígena, le extrae el cerebro. Cuando Lem defiende a Chuck, Kipple lo considera un súbdito zombi. Resignado a su destino, Chuck finge liberar a Lem de su "control mental" y se lo llevan con Rover a la Base 9.

Lem recupera su trabajo, pero está decidido a rescatar a Chuck. Acompañado por Skiff, Neera, su hermano pequeño Eckle y Rover, Lem rastrea la ubicación de la Base 9 en el desierto hasta llegar a una gasolinera donde Skiff abre sin querer una puerta a la base subterránea. Liberan a Chuck de Kipple y encuentran su nave espacial, pero son acorralados por Grawl y sus fuerzas. Empeñado en eliminar al humano, Grawl revela que tiene la base preparada para explotar; Lem activa accidentalmente la cuenta atrás. Enfurecido, Grawl intenta disparar a Lem, pero falla y enciende un explosivo, haciendo que quede atrapado bajo los escombros. Chuck lo rescata antes de lanzar su nave espacial a la órbita de Planet 51, escapando de la destrucción de la Base 9. Después de admirar la vista de Planet 51 desde el espacio, Lem consigue pedirle una cita a Neera, mientras Grawl expresa su gratitud a Chuck por haberle salvado. Chuck devuelve a sus amigos a casa y permite que Rover se quede con Skiff, que se ha unido a la sonda, y se despide de Lem y del resto del pueblo antes de lanzarse de nuevo al espacio, pero los últimos segundos de la película revelan que la pequeña mascota xenomorfa de la que se hizo amigo Rover está a bordo.

En una escena a mitad de los créditos, Kipple sale de la base subterránea, pero dos de sus propios pacientes, a los que consideró erróneamente controlados mentalmente por Chuck, le llevan de vuelta a su propio laboratorio para que les haga una cirugía cerebral. Mientras tanto, el pobre Chuck es lamido hasta la muerte a bordo de la Odisea por la pequeña mascota xenomorfa mientras comenta que "este va a ser un largo viaje".