En Ryme City, los humanos y los Pokémon conviven en armonía. El vendedor de seguros Tim Goodman se asocia con el detective Pikachu para resolver la desaparición de su padre Harry, que también era compañero de Pikachu. Pikachu no tiene recuerdos de los eventos que llevaron a la desaparición de Harry, y solo Tim puede entenderlo hablando. Tim se une a la reportera Lucy Stevens y su Psyduck para investigar.

Un gas tóxico llamado Serum R se está extendiendo como un medio para hacer que todos los Pokémon se vuelvan locos. Fue desarrollado en el mismo laboratorio que estaba haciendo experimentos en Mewtwo, quienes contrataron a Harry.

Cuando el grupo encuentra a Mewtwo, es capturado por Roger Clifford, hijo del desarrollador de Ryme City, Howard. Roger resultó ser un Ditto genéticamente alterado que pertenece a Howard, que quería usar a Mewtwo para fusionar su propia conciencia en el cuerpo del pokémon, y a su vez usar el Suero R para deformar las mentes de Pokémon y permitir que Mewtwo transfiera las mentes de los humanos a los cuerpos de Pokémon. Para ello llena de R los globos de desfile de la celebración de la ciudad.

Pikachu pelea contra Howard-Mewtwo y ayuda a Tim a cortar el vínculo con sus mentes, y Howard es arrestado.

Mewtwo deshace el daño y revela que realmente había tratado de ayudar a Harry y Pikachu después de que fueron atacados por Greninja. Fusionó la mente de Harry con el cuerpo de Pikachu para salvarlo. Después de deshacer esto, Tim y Harry finalmente pasan tiempo juntos.