Fujimoto, un mago/científico antaño humano, vive bajo el agua con su hija Brunhilde y sus numerosas hermanas menores. Mientras ella y sus hermanos están de excursión con su padre en su submarino de cuatro aletas, Brunhilde se escapa y flota a lomos de una medusa. Tras un encuentro con un pesquero, queda atrapada en un tarro de cristal y llega a la deriva hasta la orilla de un pequeño pueblo pesquero, donde es rescatada por el niño Sōsuke, de cinco años. Al romper el frasco con una piedra, Sōsuke se corta un dedo. Brunilda lame su sangre, curando la herida casi al instante. Sōsuke la nombra Ponyo y promete protegerla. Mientras tanto, un angustiado Fujimoto busca frenéticamente a su hija perdida que cree secuestrada. Llama a sus espíritus de la onda para recuperarla, dejando a Sōsuke con el corazón roto y confundido por lo ocurrido.

Ponyo se niega a que su padre la llame por su nombre de nacimiento, declarando su deseo de ser una humana llamada Ponyo. Con magia, se obliga a que le crezcan apéndices en forma de piernas y brazos y comienza a transformarse en humana, un poder que le otorga la sangre humana de Sōsuke que ella lamió. Fujimoto la obliga a cambiar a su verdadera forma y se marcha para convocar a la madre de Ponyo, la Gran Mamare. Mientras tanto, Ponyo, con la ayuda de sus hermanas, se separa de su padre y, sin querer, utiliza su magia para hacerse humana. La enorme cantidad de magia que libera en el océano provoca un desequilibrio en la naturaleza, dando lugar a un tsunami. Ponyo vuelve con Sōsuke, que se asombra y se alegra de verla. Su madre, Lisa, le permite quedarse en su casa. Lisa se va después de que el tsunami disminuya para revisar a los residentes de la residencia de ancianos donde trabaja, prometiendo a Sōsuke que regresará a casa lo antes posible.

La Gran Mamare llega al submarino de Fujimoto. El padre de Sōsuke, Kōichi, la ve viajar y la reconoce como la Diosa de la Piedad. Fujimoto se da cuenta de que la luna parece salirse de su órbita y los satélites caen como estrellas fugaces, síntomas del peligroso desequilibrio de la naturaleza que existe ahora. La Gran Mamare declara que si Sōsuke puede pasar una prueba, Ponyo podrá vivir como un humano y que el equilibrio de la naturaleza será restaurado. Fujimoto, aún preocupado, le recuerda que si Sōsuke falla la prueba, Ponyo se convertirá en espuma de mar.

Al día siguiente, Sōsuke y Ponyo descubren que la mayor parte del terreno que rodea la casa ha sido cubierto por el océano. Como es imposible que Lisa vuelva a casa, los dos deciden encontrarla. Con la magia de Ponyo, hacen más grande el bote de pop de Sōsuke. Sin embargo, cuando llegan al bosque, Ponyo se cansa y se queda dormido, y el barco vuelve lentamente a su tamaño original. Sōsuke arrastra a Ponyo hasta la orilla, donde encuentra el coche abandonado de Lisa. Mientras continúan caminando, Ponyo vuelve misteriosamente a su forma de pez. Mientras tanto, Lisa y los residentes de la residencia de ancianos son temporalmente capaces de respirar agua gracias al Gran Mamare. Ponyo y Sōsuke se encuentran con Fujimoto, que advierte al chico sobre el desequilibrio de la naturaleza, y le ruega que le devuelva a Ponyo. A pesar de que intentan huir, son capturados y Fujimoto los lleva al asilo protegido.

Sōsuke se reúne con Lisa y se encuentra con la Gran Mamare, con quien Lisa acaba de tener una larga conversación privada. La Gran Mamare le pregunta si puede amar a Ponyo tanto si es un pez como si es un humano; Sōsuke responde lo mismo. A continuación, le dice a su hija que si decide convertirse en humana de una vez por todas, tendrá que renunciar a sus poderes mágicos. Ponyo acepta, y es encerrada en una burbuja entregada a Sōsuke, quien la besa para completar la transformación de Ponyo, restaurando el equilibrio de la naturaleza. Los barcos, anteriormente varados, vuelven a puerto. Fujimoto respeta la elección de su hija, habiendo decidido que puede confiar en Sōsuke. Ponyo entonces salta alegremente en el aire y besa a Sōsuke, completando su transformación como humana.