En una fecha no especificada de finales del siglo XIX, un misterioso pistolero solitario, al que otro personaje llamará "Joe" en algunas escenas, llega en una mula a San Miguel, un pequeño pueblo en la frontera entre los Estados Unidos de América y México. Al entrar, es recibido por el extraño campanero del pueblo, Juan De Dios, quien sarcásticamente predice que el Misterioso Forastero, como todos los hombres de San Miguel, se hará extremadamente rico o morirá en poco tiempo. El Forastero se aloja en la posada del pueblo, donde se hace amigo del dueño Silvanito. Debido a su caballo y a su extraño atuendo, tres hombres se burlan de él, a los que mata al instante con tres rápidos disparos de pistola cuando se niegan a disculparse. En casa de Silvanito, se entera de la lucha entre las dos familias dominantes del pueblo: los hermanos Rojo, es decir, Don Benito (el hermano mayor, jefe de la familia), Esteban (un elemento poco inteligente y cobarde, el eslabón débil de los tres) y Ramón (un criminal sanguinario, muy hábil en el uso de la pistola) y la familia de John Baxter, el sheriff del pueblo, para quien trabajaban las tres víctimas del pistolero. Los Baxter son comerciantes de alcohol, que comercian principalmente con los indios, mientras que los Rojos venden armas, también a los ejércitos de los dos países; las fuerzas de las dos familias están igualadas y ninguna consigue imponerse a la otra.

El Forastero decide venderse a ambos "por un puñado de dólares", haciendo una especie de doble juego y consiguiendo así que las familias se enfrenten varias veces entre sí. También salva, a la fuerza y con ingenio, a Marisol, prisionera de Ramón y amante forzada, permitiéndole salir de San Miguel con su marido José y su pequeño hijo Jesús y dándoles la mayor parte del dinero que las dos familias ganaban. Capturado por la familia Rojo, Joe es torturado y retenido como prisionero, pero astutamente consigue escapar de sus captores y, con la ayuda del carpintero Piripero, esconderse en una casa segura para recuperarse de sus heridas. Los Rojos, creyendo que Joe ha encontrado asilo con los Baxter, incendian el cuartel general de la familia enemiga, matando a sangre fría a todo el que sale, riendo diabólicamente. La última en salir es la matrona Consuelo Baxter, que maldice a Ramón y a sus hermanos, antes de ser también asesinada.

Recuperándose de sus heridas, Joe vuelve a la ciudad para el enfrentamiento final. Mientras Ramón, sus hermanos y sus hombres torturan a Silvanito para que les revele el paradero de "el americano", el estallido de un cartucho de dinamita llena de humo la calle principal de San Miguel y, cuando el humo se disipa, aparece la figura de Joe en la distancia. Al acercarse, Ramón le dispara todo el cargador de su querido Winchester, apuntando al corazón, pero el hombre, sorprendentemente, sigue levantándose después de cada disparo, y cuando se pone a tiro, al apagarse el Winchester, habiéndose quedado sin munición, levanta el poncho y deja caer una pesada placa metálica con las siete marcas de los disparos a la altura del corazón.

Tras un tenso silencio, los hombres de Ramón, incluido Don Benito, intentan desenfundar sus pistolas, pero Joe los mata arrancando el rifle de las manos de Ramón. Entonces se enfrenta a su rival, recordándole una frase que dijo hace tiempo: el proverbio mexicano "Cuando un hombre con pistola se encuentra con un hombre con rifle, el que tiene la pistola es hombre muerto" y le invita a demostrar su validez, utilizando el último disparo de la pistola para cortar la cuerda de la que colgaba Silvanito. Los dos hombres tienen sus armas a los pies y un solo cartucho en sus manos para cargar y disparar. Joe demuestra ser más rápido matando a Ramón y, después de que Esteban Rojo, que se había escabullido para dispararles, es abatido por Silvanito, abandona el pueblo antes de la llegada de las fuerzas del gobierno estadounidense y mexicano.