A bordo de la estación espacial Athena-1, el Dr. Kerry Atkins contacta con la Corporación Energyne en la Tierra para informar que el Proyecto Rampage creó una rata mutante gigante que mató a la tripulación. La CEO Claire Wyden responde que sólo abrirá la cápsula de escape si Atkins asegura las muestras de la investigación, lo que Atkins hace. Atkins escapa cuando la estación espacial explota por el daño causado por la rata. Sin embargo, la cápsula de Atkins también explota, causando que los botes de patógenos caigan en la atmósfera de la Tierra.

San Diego Wildlife Sanctuary - El primatólogo David Okoye demuestra sus técnicas para interactuar con los gorilas mientras presenta a los zoólogos de SDWS Nelson, Connor y Amy al inteligente gorila albino George.

Durante la noche, una cápsula Energyne se estrella en el santuario y comienza a mutar a George en una bestia gigante y agresiva. Las muestras de patógenos también mutan al lobo Ralph en Wyoming y al cocodrilo Lizzie en el Parque Nacional de los Everglades.

Davis es llamado al santuario cuando George es encontrado en el hábitat de los grizzli después de haber matado a un oso. Davis se comunica con George, quien expresa tristeza y confusión por su transformación en curso.

Chicago - Claire y su hermano Brett se dan cuenta de que tienen que recuperar el recipiente en Wyoming antes de que alguien pueda rastrear las víctimas hasta su investigación clandestina de edición genética. Claire encarga a Brett el manejo de los medios de comunicación mientras se pone en contacto con el contratista militar privado Burke para recuperar la muestra.

Greeley, Colorado - Burke moviliza su equipo de mercenarios.

Los Ángeles - La ex genetista de Energyne, la Dra. Kate Caldwell, que fue a prisión por intentar exponer a Claire y Brett después de que se apropiaran de la investigación relacionada con la muerte del hermano de Kate, se da cuenta del peligro que se avecina cuando ve a Brett en las noticias.

Casper, Wyoming - El equipo de Blake descubre que el bote creó un lobo mutante. Claire ordena a Blake que lo capture.

Davis confirma que George se está transformando inexplicablemente. Afirmando ser una científica de Energyne que puede revertir la mutación, Kate se presenta en el santuario para formar equipo con Davis.

George sale de su jaula, destruye parcialmente el edificio, y se arrastra por el santuario hasta que Davis lo calma. Las fuerzas de Seguridad Nacional llegan y tranquilizan a George.

Ralph mata a Burke y a todo su equipo mientras también derriba un helicóptero.

Los agentes del DHS escoltan a Davis y Kate para ver al agente Harvey Russell a bordo del avión que transporta a George. Mientras Davis y Russell se preguntan cómo manejar la situación, Russell revela que Kate le mintió a Davis sobre su empleo en Energyne. Kate se ve obligada a confesar que no puede curar a George.

Brett informa a Claire que agentes del gobierno recogieron a Kate y a George. Claire activa una señal de radio que convocará a George y Ralph al edificio de Energyne para su captura, derribando el avión que llevaba a Kate en el proceso.

Black Hills, Dakota del Sur - Ralph redirige su furia hacia Chicago.

Golfo de México, Costa de Florida - Lizzie emerge para seguir la señal de radio.

Enfurecido por la frecuencia de radio, George se libera de su jaula y crea un caos a bordo del avión de transporte. El avión explota parcialmente y se estrella con George a bordo. Davis rescata a Russell, que quedó inconsciente en el tiroteo, y se lanza en paracaídas a un lugar seguro junto a Kate. En tierra, descubren que George sobrevivió al impacto y desapareció.

El agente del FBI Park ejecuta una orden de registro para incautar los discos duros en Energyne. Claire le tiende una trampa a Kate para que cargue con la culpa, aunque Russell recibe más tarde pruebas que incriminan a Claire y a Brett.

Mientras Russell pide por radio un rescate, Kate se disculpa con Davis por mentir. Davis le cuenta a Kate cómo rescató a George de los cazadores furtivos. Kate le cuenta a Davis cómo Energyne usó secretamente la investigación para salvar a su hermano para construir ADN armificado. Davis y Kate acuerdan colaborar para derribar a Energyne.

Base de la Fuerza Aérea Scott - Belleville, Illinois - Russell, Davis y Kate se reúnen con el coronel Blake mientras éste moviliza a los soldados para cazar a George y Ralph. Davis recomienda evacuar Chicago cuando Kate se dé cuenta de que los monstruos están siendo convocados por la señal de radio de Energyne. Blake rechaza la sugerencia de Davis para disgusto de Russell.

Davis y Kate son detenidos para ser interrogados por el FBI. Davis noquea a dos policías militares para que él y Kate puedan escapar a un helicóptero médico. Russell los atrapa en el acto. Después de que Davis y Kate explican que van a Energyne en busca de un antídoto, Russell les ayuda a escapar.

Ralph y George eliminan al equipo militar de Blake. Blake moviliza las fuerzas para evacuar Chicago y ordena que se arrojen bombas sobre la ciudad, creando un conflicto entre él y Russell. Russell y Davis se dan cuenta de que no todos saldrán a tiempo.

George y Ralph arrasan con todo Chicago. Lizzie emerge del río para unirse a la muerte y la destrucción.

Davis y Kate llegan al edificio Energyne y recuperan el antídoto. Claire y Brett se enfrentan a ellos a punta de pistola. Claire dispara a Davis en su costado para obligar a Kate a ir al tejado.

Los tres monstruos comienzan a destruir el edificio Energyne mientras lo escalan para llegar a la antena de radio en el techo. Brett regresa adentro cuando ve a George. Davis y Kate plantan el antídoto en Claire y convocan a George, que ingiere el antídoto cuando se come a Claire.

Russell se enfrenta a Brett en el vestíbulo. Russell permite que Brett se vaya después de que entregue toda la investigación de Energyne. Los escombros que caen aplastan a Brett afuera.

Aún atrapados en el techo, Davis y Kate se dan cuenta de que el edificio va a caer mientras los tres monstruos siguen destruyendo la estructura. Davis y Kate bajan en un helicóptero sin cola del edificio que se está derrumbando y sobreviven.

Davis encuentra a Ralph volviendo a su comportamiento normal. Lizzie y Ralph reaparecen mientras los bombarderos se acercan a la ciudad. Davis encarga a Kate que contacte con Russell para cancelar el ataque aéreo de Blake mientras él ataca a los otros dos monstruos con George.

Lizzie le muerde la cabeza a Ralph. George sufre terribles heridas mientras rescata a Davis de Lizzie. Davis ataca a Lizzie usando torretas y misiles desde un helicóptero derribado. George remata a Lizzie atravesando su cabeza con un palo.

George se desploma por sus heridas. Aunque Davis inicialmente presume que George está muerto, el gorila resulta estar jugando una broma. Davis y George se reúnen con Kate y Russell mientras los bombarderos se desvían de la ciudad salvada.