Bill es un joven cuyas rutinas diarias, percepciones y sueños se ilustran en la pantalla a través de múltiples ventanas divididas, que a su vez son narradas (por Don Hertzfeldt). Bill padece una enfermedad sin nombre, que interfiere en su vida aparentemente mundana. Bill se reúne a menudo con su ex novia y recientemente ha sido remitido a una clínica por su enfermedad. Comienza a tener intensas alucinaciones y se pone más enfermo.

Para recuperarse, la madre de Bill viene a cuidar de él. A continuación, Bill es llevado a un hospital, donde su salud fluctúa, confundiendo a su médico. El médico de Bill concluye que éste no va a morir, sorprendiendo e incomodando a sus familiares. Bill vuelve a trabajar.

La película retrocede a la infancia de Bill, con el narrador explicando la muerte de Randall, el hermanastro de Bill, que desapareció en el mar cuando era niño. Tras la muerte de Randall, la madre de Bill se convirtió en una protectora feroz de Bill y rara vez salía de casa, lo que acabó provocando la marcha del padrastro de Bill. El narrador también detalla la historia de la familia de Bill, muchos de los cuales murieron jóvenes de forma extraña o desagradable.

Unos días después de salir del hospital, Bill recibe una llamada en la que se le comunica que su madre ha muerto en un "ataque de histeria senil". Bill vuelve a ver a su médico, que inesperadamente no encuentra nada malo en él. De camino a la comida, Bill sufre un ataque y se desmaya. Durante el ataque, aparecen varios recuerdos de su infancia. Bill es llevado de nuevo al hospital, donde recibe frecuentes visitas de su ex novia. El nuevo médico de Bill le interroga, revelando que Bill no puede recordar información básica sobre su vida. A Bill se le hace un examen cerebral, tras el cual se le hacen varias preguntas y se le muestran fotografías que parecen irregulares o sin sentido.

El médico de Bill explica que éste tiene problemas para entender el tiempo pasado y el presente, y se da a entender que muchos de sus recuerdos de la infancia y la historia familiar podrían haber sido confabulados. A Bill se le permite ir a casa para que le atienda su familia, pero cuando llega a casa, no hay nadie que le atienda. Empieza a repetir y luego a olvidar varias tareas, como comprar comida y dar paseos, y no parece entender que está enfermo. El médico de Bill le explica que no le queda mucho tiempo de vida.

La visión de la vida de Bill cambia radicalmente y empieza a fijarse en más detalles de la vida. Este cambio se complementa con un cambio en la animación de la película: la fotografía a todo color se funde con el paisaje. Bill alquila un coche y se dirige a la casa de su infancia por instinto. Su tío le da una dirección donde puede encontrar a su verdadero padre, al que no ha visto desde su infancia. Bill comparte un momento de ternura con su padre, perdonándole. El narrador le explica que nunca volverán a verse. Bill sigue conduciendo, más frenético ahora, y se detiene en un bosque. Se tumba debajo de un árbol y la pantalla pasa a negro.

El narrador se da cuenta de que Bill puede morir allí y se niega a creer que lo hará. En cambio, Bill parece volverse inmortal. Sobrevive a la raza humana y a los futuros habitantes de la Tierra, sobreviviendo hasta la lenta muerte del universo, viendo cómo las estrellas se apagan de una en una.