Tres años después de los acontecimientos de la película anterior, el ex agente de la CIA Frank Moses intenta llevar una vida normal con su novia Sarah Ross. Desestima las afirmaciones de Marvin Boggs de que los enemigos aún les persiguen; Marvin se marcha y su coche explota. Aunque Frank no está convencido de que Marvin esté muerto, Sarah le convence para que asista al funeral de Marvin, donde pronuncia un lacrimógeno panegírico. Los agentes del gobierno interrogan a Frank en una instalación del FBI en Yankee White. El agente corrupto Jack Horton y un equipo de contratistas militares privados tienden una emboscada en las instalaciones; amenaza con torturar a Sarah hasta que Frank le dé la información que necesita. Frank evade a Horton y, con la ayuda del todavía vivo Marvin, se da a la fuga con Sarah.

Marvin explica que él y Frank han sido señalados como miembros de la Operación Nightshade, una operación clandestina durante la Guerra Fría para introducir un arma nuclear en Rusia. Horton convence a las agencias internacionales de que Frank y sus socios son terroristas a la fuga. Victoria, antigua aliada de Frank, le notifica que ha sido contratada por el MI6 para matar a los fugitivos. También se contrata a otro de los mejores asesinos a sueldo, Han Cho-Bai, que busca vengarse de Frank. Frank, Marvin y Sarah roban el avión de Han y vuelan a París para encontrar a "La Rana", con los americanos y Han en su persecución. Se encuentran con Katja Petrokovich, una agente secreta rusa con la que Frank tuvo una relación, que también está investigando a Nightshade. Interrogan a la Rana y Sarah, con la esperanza de superar a Katja, lo seduce.

La Rana les da la llave de su caja de seguridad, que Katja coge después de drogar a Frank; Marvin, previendo su traición, proporcionó a Frank una llave similar para que se la diera. Marvin, Frank y Sarah registran ellos mismos la caja y encuentran documentos que señalan al físico Dr. Edward Bailey como creador de la bomba Nightshade. Descubren que Bailey está vivo, recluido durante treinta y dos años en un manicomio de máxima seguridad para criminales dementes en Londres. Victoria, alertada por Marvin, tiende una emboscada al trío, pero ayuda a fingir su muerte y a infiltrarse en el manicomio. Encuentran al hiperactivo Bailey, incapacitado por las drogas que le nublan la mente, y lo llevan al piso franco de Marvin en Moscú, donde Bailey recuerda la ubicación de la bomba: el Kremlin.

En Moscú, el equipo localiza la maleta bomba, alimentada por mercurio rojo. Katja los detiene, pero Frank la convence para que se una a su misión. Escapan, pero una llamada de Victoria, que ha escapado del confinamiento del MI6 por no haberle matado, revela que Bailey fue encarcelado porque quería detonar la bomba. Reteniendo a Frank a punta de pistola, Bailey confirma el mensaje de Victoria, admitiendo que hizo un trato para dar la bomba a Horton. Dispara a Katja, inculpa a Frank y se va con la bomba. Horton reniega de su trato, con la intención de torturar a Bailey por todos sus secretos, pero Bailey despliega un gas nervioso dentro del avión, matando a Davis, el colega de Horton, y a todos los soldados que estaban con Davis y Horton. Sin embargo, Bailey administra el antídoto a Horton para que pueda presenciar el plan de Bailey, y escapa a la embajada iraní en Londres. En su persecución, Frank es atacado por Han. Al llegar a un punto muerto, Frank insta a Han a unirse a él para detener a Bailey; Han cede y los cinco ponen en marcha un plan para recuperar la bomba y volar a Londres.

En Londres, Sarah seduce al embajador iraní y lo toma como rehén. Marvin se hace pasar por un posible desertor, provocando una distracción en la embajada que permite al equipo entrar disfrazado de fontanero. Descubren la ubicación de la bomba, pero Bailey ya ha activado el temporizador y ha matado a Horton. Bailey toma a Sarah como rehén y huye al avión de Han para escapar de la inminente explosión. Frank, Marvin, Victoria y Han los persiguen, pero los intentos de Marvin por desactivar la maleta bomba hacen que el temporizador se acelere aún más. Frank sube al avión y se enfrenta a Bailey con la maleta; éste obliga a Frank a marcharse con Sarah y la maleta. Se reúnen con los demás y esperan a que la maleta detone mientras el avión despega; en lo alto del cielo, explota. Frank revela que escondió la bomba a bordo del avión y se enfrentó a Bailey con la maleta vacía. Han exige airadamente 30 millones de dólares por su avión y 20 millones por no matar a Frank.

La película termina mientras Sarah se divierte en una misión en Caracas con Frank y Marvin.