En la víspera de Navidad de 1989, el aspirante a director de cine Mark Cohen, y su compañero de piso, Roger Davis, se enteran de que se debe pagar el alquiler al que previamente había renunciado su viejo amigo y casero, Benjamin "Benny" Coffin III ("Rent"). Su antiguo compañero de piso, Tom Collins, aparece y es asaltado. Mark y Roger se reúnen con Benny, quien les dice que planea desalojar a los indigentes del terreno cercano y construir un ciberestudio ("Ya verás"). Les ofrece un alquiler gratuito si consiguen que Maureen, la ex novia de Mark, cancele su protesta contra sus planes, pero ellos se niegan.

Un baterista callejero, Angel, encuentra a Collins y se unen ya que ambos son seropositivos. Roger, que es seropositivo y ex drogadicto, intenta componer su última gran canción ("One Song Glory"). Recibe la visita de su vecina de abajo, Mimi, una bailarina exótica y adicta a la heroína ("Light My Candle").

El día de Navidad, Mark y Roger reciben la visita de Collins y Angel, ahora en plena forma, con regalos ("Today 4 U"). Invitan a Mark y a Roger a asistir a Life Support, un grupo de apoyo al SIDA. Roger los rechaza, mientras Mark va a arreglar el equipo de sonido de Maureen. Se encuentra con Joanne, la nueva novia de Maureen, que se une a él mientras discuten la promiscuidad de Maureen ("Tango: Maureen"). Mark llega a la reunión de Life Support ("Life Support"). Filma la reunión para el documental que está realizando sobre las personas que viven con el VIH/SIDA.

Mimi visita a Roger ("Out Tonight"). Roger, cuya ex novia murió por suicidio tras descubrir que ella (y Roger) eran seropositivos, rechaza sus insinuaciones y la echa de casa ("Another Day"). Al día siguiente, se une a Mark, Collins y Angel en una reunión de soporte vital ("Will I?"). Al salir de la reunión, el grupo imagina cómo sería mudarse a Santa Fe, Nuevo México ("Santa Fe"). Roger y Mark se van para ayudar a Maureen a preparar su actuación, y Ángel y Collins revelan que se están enamorando ("I'll Cover You"). Maureen interpreta su canción en la que critica a Benny por haber cambiado su forma de ser cuando se casó y le culpa de intentar cerrar la ciudad de las tiendas de campaña ("Over the Moon"). La actuación provoca un disturbio porque Benny llamó a la policía para asegurarse de que la protesta fuera pacífica, pero se convirtió en violencia. Una vez terminada la protesta, el grupo va al Life Cafe y celebra que Mark venda sus imágenes de los disturbios a una emisora de noticias local ("La Vie Bohème" o "La Vie Bohème A"). Roger y Mimi se enamoran y revelan que son seropositivos ("I Should Tell You"). Se besan, inician una relación y siguen celebrando con sus amigos ("Viva La Vie Bohème!" o "La Vie Bohème B").

El día de Año Nuevo, Benny ha cerrado el apartamento con candado, pero Angel rompe la cerradura con un cubo de basura. Mark acepta un trabajo en Buzzline, el programa de noticias de televisión al que vendió sus imágenes de los disturbios. Después de otra pelea, Maureen le propone matrimonio a Joanne; la relación termina cuando Maureen coquetea con otra mujer en la fiesta de compromiso ("Take Me or Leave Me"). Tras ser convencido por Mimi, su ex novia, Benny devuelve al grupo su apartamento. Durante el año siguiente, Roger desconfía de Mimi y su relación termina ("Without You"). Ángel se pone más enfermo y finalmente sucumbe al SIDA. En el funeral de Ángel en Halloween, el grupo se separa tras una agria discusión, aunque Maureen y Joanne se reconcilian en el proceso ("I'll Cover You/Goodbye Love").

Roger vende su guitarra, se compra un coche y se muda a Santa Fe. Vuelve porque sigue queriendo a Mimi. Mark deja su trabajo en Buzzline para dedicarse a su propia película ("What You Own").

En la víspera de Navidad de 1990, Mark y Roger se reúnen con Collins, quien les revela que ha reprogramado un cajero automático para que dispense dinero cuando alguien introduzca el código: A-N-G-E-L. Joanne y Maureen encuentran a Mimi en la calle, al borde de la muerte. Mimi y Roger se reconcilian y él canta la canción que ha escrito durante el último año ("Finale A/Your Eyes"). Mimi parece morir, pero se despierta de repente. Les cuenta que se dirigía a la luz, pero Ángel le dice que vuelva. Mientras se proyecta por primera vez el documental de Mark, los amigos se reafirman en que "no hay más día que hoy" ("Finale B").