Alice (Milla Jovovich) vuelve a enfrentarse a la Corporación Umbrella y a los zombis que se han liberado en el mundo.

Después de que el director de la Corporación Umbrella en Japón, Albert Wesker (Shawn Roberts), le quite sus poderes y le devuelva la humanidad. Japón, Albert Wesker (Shawn Roberts), Alice intenta encontrar a sus viejos amigos que han volado a Arcadia, un lugar que dice ser un refugio seguro, libre de la infección. Al llegar, descubre que Arcadia es una ciudad fantasma, siendo la única superviviente su antigua aliada Claire Redfield (Ali Larter) a la que Alice rescata. Claire sufre de amnesia y no puede recordar lo que le ocurrió al resto del grupo.

A su regreso a tierra firme, el avión se estrella en el tejado de una prisión asediada por varios zombis y habitada por un grupo de siete supervivientes. Los zombis acaban entrando y matan a todos menos a Alice, Claire, el hermano de Claire, Chris Redfield (Wentworth Miller), y el productor de cine Bennett (Kim Coates), que había robado el avión de Alice para escapar.

Claire recupera sus recuerdos y le cuenta a Alice que Umbrella Corp. ha capturado a todos los que vivían en Arcadia y los está utilizando para experimentos genéticos en una nave (también llamada Arcadia). Los tres héroes acaban llegando a la nave y liberan a todos los cautivos antes de descubrir que Albert Wesker sigue vivo (y que Bennett actúa ahora como ayudante de Wesker). Tras una larga lucha, los héroes matan a Bennett, pero Albert Wesker escapa en un avión de combate. Albert Wesker activa el mecanismo de autodestrucción de la nave, sólo para descubrir demasiado tarde que Alice había colocado antes el mecanismo en su avión, y se hace explotar.

Los cautivos se salvan y los tres héroes deciden convertir la nave Arcadia en el refugio seguro que debía ser. También se muestra que Luther (un héroe de la prisión que parecía haber sido devorado) logró salir vivo de la prisión después de todo.

Desgraciadamente, (en una escena después de los créditos), llega un grupo de aviones de combate de la Corporación Umbrella, bajo el mando de la controlada mentalmente Jill Valentine (antigua aliada de Alice) que promete una secuela en la que sus fuerzas se enfrentarán a Alice y a los Redfield.

Orden de las muertes de los personajes principales:

• Wendell (comido por los zombis)


• Crystal (devorada por zombis submarinos)


• Angel (disparado en la nuca por Bennett)


• Kim Jong (cortado por la mitad por un zombi con un hacha)


• Bennett (comido por los zombis)


• Albert Wekser (volado en un avión).