La película comienza en Raccoon City en los años 80, en el orfanato. La joven Claire Redfield se despierta cuando ve a una misteriosa mujer (Marina Mazepa) deambulando por la habitación donde duermen los demás huérfanos. Claire despierta a su hermano Chris, pero éste le dice que la ignore. Claire sale de su cama y se dirige a otra habitación donde está la mujer. Cuando Claire intenta acercarse a ella, es encontrada por el científico William Birkin (Neal McDonough) y llevada de vuelta a su habitación. Cuando intenta volver a dormir, la mujer reaparece y le agarra la cara a Claire.

1998 - Claire (ahora interpretada por Kaya Scodelario) se despierta de una pesadilla mientras viaja con un camionero (Pat Thornton) y su perro de vuelta a Raccoon City después de haber pasado un tiempo fuera. El camionero intenta acercarse a Claire y se distrae cuando otra mujer camina por la carretera. El camión golpea a la mujer y Claire y el camionero van a ver cómo está. El perro intenta alertarles ladrando que la mujer se está levantando, pero los dos no se dan cuenta de que se aleja. El perro sale del camión y comienza a lamer la sangre de la mujer. Claire y el camionero se asustan al ver que la mujer ha desaparecido. Claire mira hacia el bosque y ve a la mujer mirándola amenazadoramente.

El texto dice que la Corporación Umbrella era la principal compañía farmacéutica del mundo, pero que recientemente han sacado sus operaciones de Raccoon City, quedando sólo unos pocos trabajadores en plantilla, así como aquellos demasiado pobres para abandonar la ciudad.

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Leon S. Kennedy (Avan Jogia) se despierta para hacer un turno de noche en la comisaría, siendo él un novato. Va a una cafetería donde otros oficiales de Raccoon City del equipo STARS Alpha - Albert Wesker (Tom Hooper), Jill Valentine (Hannah John-Kamen), Brad Vickers (Nathan Dales) y Richard Aiken (Chad Hook) están pasando el rato. Otros dos agentes -Kevin Dooley (Dylan Taylor) y Enrico Merini (Sammy Azero)- se burlan de Leon antes de que les llamen para investigar la mansión Spencer. El resto de los oficiales se dirigen a la salida, y Leon habla con la camarera Louise (Jenny Young) ya que se ha dado cuenta de que está mirando a Jill, pero Louise dice que Jill tiene ojos para Wesker. A continuación, el ojo de Louise llora sangre, lo que le dice a Leon que ha estado sucediendo durante unas semanas.

El camionero se ve con su perro, que babea en exceso y tiene los ojos vidriosos. El perro entonces le da un gran mordisco a la mano del camionero.

Claire llega a la casa de Chris (ahora interpretado por Robbie Amell), que también es policía y se ha distanciado de Claire después de creer que se ha escapado del hospital. Entra en la casa y se enfrenta a Chris. Claire dice que ha vuelto para encontrar a un hombre llamado Ben Bertolucci (Josh Cruddas), que ha estado en contacto con ella y dice que Umbrella ha estado envenenando el suministro de agua de la ciudad. Chris descarta esto como otra de las teorías conspirativas de Claire y se prepara para el trabajo.

En la casa de los Birkin, la hija de William, Sherry (Holly de Barros), se despierta gritando. Él y su esposa Annette (Janet Porter) entran en su habitación para consolarla. William recibe una llamada y les dice a Annette y a Sherry que tienen que marcharse inmediatamente. A continuación, suena una sirena de emergencia en toda la ciudad.

Después de que Chris se vaya, Claire ve a una vecina y a su hijo con aspecto enfermizo. La mujer escribe "Itchy. Sabroso" con sangre antes de que Claire se acerque a ver cómo está el niño. La mujer irrumpe entonces a través de la puerta de cristal y ataca a Claire, pero ésta la derriba y huye en una moto. Conduce hasta que William casi la atropella. Claire lo reconoce de cuando intentó sacarla del orfanato por entrometerse en sus asuntos.

En la comisaría, el jefe Brian Irons (Donal Logue) reúne al equipo principal de policías para informarles de que no han vuelto a saber nada de Dooley y Merini desde que fueron a la mansión, por lo que les envía a buscar a los dos policías. Leon se ve obligado a quedarse en la recepción. Mientras tanto, Wesker recibe un mensaje en su bíper para que vaya a su taquilla. Allí encuentra una Palm Pilot con un mensaje de sus jefes secretos en el que se le dice que Raccoon City será destruida por la mañana.

El camionero se ha infectado por completo y conduce el camión hasta que vuelca frente a la comisaría, explotando en una enorme bola de fuego que Leon no ve porque se ha desmayado con los auriculares puestos. El camionero entra, completamente envuelto en llamas, pero Irons lo mata de un disparo. Hace que Leon apague al camionero muerto y cierre las puertas de la comisaría antes de que Irons se dirija al exterior por sí mismo.

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Los agentes de STARS llegan a la mansión y se les une Chris, quedándose Vickers en el helicóptero mientras los otros tres se abren paso. Encuentran la furgoneta de Dooley y Merini volcada, así como un cuervo infectado al que Jill dispara. El equipo entra en la mansión y la encuentra en ruinas.

Irons se dirige al pueblo y ve a los guardias armados que mantienen a la gente alejada. Empiezan a abrir fuego contra un par de civiles infectados, lo que obliga a Irons a conducir hasta un lugar seguro. Vuelve a la comisaría y entra en el aparcamiento, donde le encuentran dos perros infectados. Irons dispara a uno, pero se queda sin balas antes de que el otro vaya a por él. Claire aparece en el momento justo para matar al perro de un disparo. Leon entra y les muestra a los dos que los infectados están intentando atravesar la puerta.

En la mansión, Chris y Aiken encuentran a un infectado mordiendo el cuello de Merini. Los encuentran más infectados, y Aiken es asesinado por ellos mientras Chris intenta luchar contra ellos. En otro lugar, Jill y Wesker encuentran una entrada secreta a un laboratorio subterráneo. Momentos después, Vickers es asesinado por los infectados y el helicóptero se estrella contra la mansión, pero Jill y Wesker salen ilesos. A continuación, le confiesa a Jill que ha trabajado para otra persona para robar el virus G de William del laboratorio de la mansión antes de huir finalmente de la ciudad antes de que sea arrasada. Wesker abandona a Jill para terminar su misión.

Claire y Leon se arman, mientras Leon baja a la celda donde encuentra a Ben encerrado. Éste le dice a Leon que le deje marchar e incluso le amenaza agarrándolo y cogiendo su pistola, pero Ben es asesinado por un infectado en la celda de al lado, y Leon mata al hombre de un disparo. Claire entra y se molesta al encontrar a Ben muerto. Para empeorar las cosas, los infectados consiguen atravesar las puertas, lo que hace que los tres escapen de la estación.

Claire va con Leon e Irons al orfanato para esconderse. Allí encuentran a la mujer que Claire vio de niña, su nombre es Lisa Trevor. Los encuentra una criatura infectada más mutada, un "Licker", que ataca a Claire y a Leon. Mata a Irons, pero Lisa consigue saltar sobre el Licker y romperle el cuello. Lisa les da a Claire y Leon las llaves del pasaje secreto, y Lisa incluso llama a Claire por su nombre. Claire y Leon encuentran viejas imágenes de niños con los que William experimentó.

Chris sigue vagando por la mansión antes de que un Dooley infectado y los demás vayan a por él, pero se reúne con Jill y se ponen a salvo. Ella le habla de Wesker y de que deben abandonar la ciudad.

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Wesker encuentra el laboratorio, pero los Birkins ya están allí. Le ordena a William que le entregue el virus G, pero éste coge una pistola y dispara a Wesker, lo que hace que le dispare. Éste le entrega el arma a Annette, y Wesker también le dispara en la cabeza delante de Sherry antes de que la chica coja el arma y apunte a Wesker. Éste es disparado por Jill y aparentemente muere a causa de sus heridas. Chris y Jill sacan a Sherry de allí, sin saber que William se ha inyectado varios viales del virus y ha empezado a mutar.

William acecha a Chris y Jill mientras muta en una horrible abominación. Claire y Leon los encuentran y Claire dispara a William en el ojo. Se unen a Chris, Jill y Sherry para salir de la ciudad en un tren. Sin embargo, William muta completamente en el monstruoso Némesis y se cuela en el tren. Los héroes le disparan hasta que Leon coge un lanzacohetes y hace estallar a William en pedazos para siempre. La bomba nuclear cae entonces sobre Raccoon City. Una actualización dice que no hay supervivientes, pero Claire, Chris, Jill, Leon y Sherry consiguen salir del túnel del tren hacia un nuevo día.

Durante los créditos, Wesker se despierta en una bolsa para cadáveres. Conoce a una mujer llamada Ada Wong (Lily Gao), que le da sus gafas de sol oscuras y le ofrece la posibilidad de trabajar con ella.