Evelyn Salt es torturada en una prisión de Corea del Norte bajo la sospecha de ser una espía estadounidense. Su novio, el aracnólogo Mike Krause, genera tanta publicidad sobre el encarcelamiento de Salt que la CIA se ve obligada a organizar un intercambio de prisioneros a pesar de la política de la agencia en contra. Ted Winter, colega de Salt en la CIA, recibe a Salt en la frontera. Mientras se alejan, Mike le propone matrimonio, a pesar de que Salt le confiesa a Mike que es, de hecho, una agente de la CIA.

Dos años después, en el aniversario de boda de Salt y Krause, un desertor ruso llamado Oleg Vasilyevich Orlov entra en el despacho de Salt. Salt lo interroga con Winter y el oficial de contrainteligencia de la CIA Darryl Peabody como observadores. Orlov afirma que en el "Día X", agentes durmientes rusos altamente entrenados, conocidos como "KAs", destruirán los Estados Unidos de América. Orlov les dice que el agente "KA-12" asesinará al presidente ruso Boris Matveyev en el funeral del vicepresidente estadounidense. Orlov revela que KA-12 se llama Evelyn Salt, y los detectores de mentiras confirman toda su historia. Peabody ordena detener a Salt, mientras Orlov mata a dos agentes y escapa. En la confusión, Salt consigue escapar del edificio, corriendo descalza por la calle. Mientras la CIA la busca, Salt vuelve a casa y descubre que su marido, Mike, ha sido secuestrado. Salt registra el apartamento con su perro, y recoge suministros de supervivencia, armas y una de las arañas de su marido en un tarro. Deja a su perro con un niño de un apartamento vecino y reanuda su huida.

Más tarde, en el funeral del vicepresidente, Salt dispara a Matveyev y, en lugar de matar a Peabody y huir, se rinde. Matveyev es declarado muerto. Escapando de la custodia de la CIA, Salt se dirige a una barcaza donde Orlov se esconde con otros agentes durmientes. En una serie de flashbacks, Salt recuerda que creció en la Unión Soviética y que fue entrenada con otros niños. Recuerda que le cambiaron la vida y asumió la identidad de una niña estadounidense, la verdadera Evelyn Salt, después de que ésta y sus padres murieran en un accidente de coche en la Unión Soviética. En la barcaza, Orlov manda matar a Mike delante de ella para probar su lealtad. Orlov se convence de su reacción carente de emoción y le dice que debe reunirse con otro KA que le ayudará a asesinar al presidente estadounidense. Salt mata entonces a Orlov y a los demás agentes antes de marcharse. Al reunirse con el inconsciente KA Shnaider, Salt utiliza su tapadera como enlace checo de la OTAN para acceder a la Casa Blanca disfrazado de hombre. Una vez dentro, Shnaider lanza un ataque suicida para obligar al Presidente a entrar en un búnker subterráneo seguro, acompañado por Winter. Salt les sigue y consigue entrar en el búnker antes de que sea sellado.

El presidente estadounidense se entera de que Rusia ha movilizado su arsenal nuclear en respuesta al asesinato de su presidente, y ordena los preparativos para una represalia a gran escala. Sin embargo, al ver que Salt ha entrado en el búnker, Winter mata repentinamente a todo el mundo excepto al Presidente, revelándose como Nikolai Tarkovsky, otro miembro de la KA. Incapacitando al Presidente, Tarkovsky comienza a apuntar con misiles nucleares a La Meca y Teherán para incitar a mil millones de musulmanes contra los Estados Unidos. Salt intenta persuadir a Tarkovsky para que la deje entrar en la habitación sellada, pero éste se niega cuando una televisión cercana emite un informe en el que se informa de que el presidente Matveyev está vivo y sano; Salt había mezclado veneno de araña en la bala que utilizó para disparar a Matveyev, simulando su muerte. Tarkovsky revela entonces que el secuestro y el asesinato de Mike, así como su encubrimiento, formaban parte de su plan para culpar a Salt de los ataques nucleares. Salt irrumpe en la habitación antes de que pueda lanzar los misiles. Los dos luchan por el control del fútbol nuclear, y Salt aborta los ataques con misiles antes de ser capturada.

Mientras sacan a Salt encadenada, Tarkovsky coge unas tijeras para matarla. Al percatarse de ello, Salt, al ser conducida junto a él, le engancha la cadena de las esposas al cuello y salta por encima de la barandilla de la escalera, estrangulándolo hasta la muerte. De camino a su interrogatorio en helicóptero, Salt explica a Peabody que ha matado a Tarkovsky porque ha orquestado la muerte de su marido, prometiendo dar caza a los restantes agentes de la KA si son liberados, y ofrece como prueba el hecho de que Matveyev está vivo y que antes dejó vivir a Peabody. Pronto se encuentran las huellas dactilares de Salt en la barcaza en la que fueron asesinados los agentes durmientes, lo que apoya su historia, y Peabody le permite escapar del helicóptero al bosque de abajo.

En un final alternativo, Salt, disfrazada de monja, llega al edificio donde fue entrenada de niña en la antigua Unión Soviética. Se enfrenta a Orlov en su despacho y le dice que ha venido a informarle de que es "libre". Los dos se enzarzan en una breve pelea, en la que Orlov recibe varios disparos de Salt. Más tarde se la ve junto al agua mientras empuja a Orlov, que está atado a una gran roca, al agua, y ve cómo se ahoga. A continuación se muestra el edificio explotando.