Lawrence Gordon (Cary Elweys) y Adam (Leigh Whannell) se despiertan y se encuentran encadenados en los extremos opuestos de una habitación sucia con un cadáver sangriento entre ellos.

Son los últimos prisioneros del asesino del "rompecabezas", que les obliga a realizar "juegos" sádicos en los que sus víctimas terminan matándose a sí mismos o los demás.

Nos hacen creer que el asesino del rompecabezas es Zep Hindle (Michael Emerson), un ayudante en el hospital de Lawrence. Se le ve observando a los encadenados Lawrence y Adam a través de monitores de video, secuestrando a la esposa de Lawrence, Allison (Monica Potter) y a su hija Diana (Makenzie Vega), y planea asesinarlos si Lawrence no logra matar a Adam a las 6 am.

Cuando se acaba el tiempo de Lawrence, Zep se acerca a Allison. Allison ha logrado aflojar sus ataduras, y lucha contra Zep por su arma. Cuando el arma dispara, llama la atención del ex detective Tapp (Danny Glover), que ha estado vigilando de cerca la casa de Lawrence, pensando que era el asesino de rompecabezas.

Mientras tanto, Lawrence puede escuchar la pelea en su casa a través del teléfono que le dio el asesino. Frenético por la idea de perder a su mujer e hija, recurre a la opción previamente impensable, y se esfuerza en cortar su pie izquierdo para escapar de sus cadenas.

Tapp persigue a Zep fuera de la casa de los Gordon. Allí, mientras Tapp y Zep luchan, Lawrence termina de cortarse el pie, recupera la bala y la pistola del cadáver en el suelo y le dispara a Adam.

Zep logra matar a Tapp, y entra en la habitación donde se encuentran Lawrence y Adam. Zep le dice a Lawrence que lo siente, pero que es demasiado tarde. Según las "reglas", necesitaba matar a Adam a las 6.

Adam, sin embargo, no está muerto; Lawrence solo lo ha herido en el hombro. Adam aplasta el cráneo de Zep con la tapa del inodoro. Sin embargo, Adam sigue encadenado, por lo que sale Lawrence con un solo pie y desangradose en busca de ayuda.

Después de que Lawrence se va, Adam busca en el cuerpo de Zep la llave de las cadenas. En lugar de una llave, encuentra otro reproductor de cintas, lo que revela que Zep fue simplemente otra víctima. Fue envenenado y tuvo que planear el secuestro de las niñas para obtener el antídoto.

El "cadáver" en el suelo se levanta, y nos enteramos de que el verdadero asesino de rompecabezas es John (Tobin Bell), el paciente con cáncer terminal visto en el primer flashback de Lawrence. Su motivo? Quiere que la gente deje de dar por sentado el "estar vivo". John apaga la luz de la habitación y cierra la puerta, y vuelve a encarcelar a Adam. El destino de Lawrence nunca se muestra, pero su familia esta bien.