En 1891, Irene Adler entrega un paquete al Dr. Hoffmanstahl, como pago por una carta que debía entregar. Hoffmanstahl abre el paquete y activa una bomba que Sherlock Holmes impide que estalle. Holmes se lleva la carta mientras Adler y Hoffmanstahl escapan. Más tarde, Holmes encuentra a Hoffmanstahl asesinado. Adler se reúne con el profesor Moriarty para explicarle lo sucedido, pero Moriarty, considerándola comprometida, la envenena y la mata.

El Dr. Watson llega al 221B de Baker Street, donde Holmes le revela que está investigando unos asesinatos aparentemente no relacionados, unos atentados terroristas y unas adquisiciones empresariales que ha relacionado con Moriarty. Después de reunirse con su hermano Mycroft en la despedida de soltero de Watson, Holmes se encuentra con una adivina romaní llamada Madame Simza, la destinataria de la carta que tomó de Adler, enviada por su hermano René. Holmes derrota a un asesino enviado a matar a Simza, pero ella huye antes de que Holmes pueda interrogarla. Tras la boda de Watson y Mary Morstan, Holmes se encuentra con Moriarty por primera vez. Moriarty indica que matará a Watson y Mary si Holmes interfiere. Moriarty se burla de Holmes sobre el asesinato de Adler, y Holmes jura vengarse.

Los hombres de Moriarty atacan a Watson y Mary en un tren que se dirige a su luna de miel. Holmes lanza a Mary desde el tren a un río, donde es rescatada por Mycroft. Tras derrotar a los hombres de Moriarty, Holmes y Watson viajan a París y localizan a Simza. Holmes le dice a Simza que ella ha sido el objetivo porque René trabaja para Moriarty y puede haberle contado sus planes. Simza lleva a la pareja a la sede de un grupo anarquista al que pertenecían ella y René; los anarquistas han sido obligados a poner bombas para Moriarty.

El trío sigue la deducción de Holmes de que la bomba está en la Ópera de París. Sin embargo, la bomba está en un hotel cercano; su explosión mata a varios hombres de negocios. La bomba era una tapadera para el asesinato de Alfred Meinhard por el secuaz de Moriarty, Sebastian Moran. La muerte de Meinhard otorga a Moriarty la propiedad de la fábrica de armas de Meinhard en Alemania. Holmes espía a Moriarty y se entera de que viaja a Alemania. El trío lo sigue hasta allí.

En la fábrica, Moriarty captura, interroga y tortura a Holmes mientras Watson lucha contra Moran. Holmes desvela el plan de Moriarty, revelando que el Profesor adquirió acciones en múltiples empresas que sacan provecho de la guerra y pretende instigar una guerra mundial para hacerse rico. Watson utiliza el cañón tras el que se escondía para destruir la torre de vigilancia en la que se oculta Moran. La estructura se derrumba sobre el almacén donde Moriarty tiene cautivo a Holmes. Watson, Simza y un Holmes herido se reúnen y Holmes deduce que el objetivo final de Moriarty será una cumbre de paz en Suiza, creando un incidente internacional.

En la cumbre, Holmes deduce que René es el asesino y se disfraza de uno de los embajadores, habiendo sido sometido a una cirugía reconstructiva radical por Hoffmanstahl. Holmes y Moriarty se reúnen en un balcón para discutir sus planes durante una partida de ajedrez. Watson y Simza detienen el intento de asesinato de René, que es asesinado por Moran. A pesar de haber evitado la guerra, Moriarty sigue confiando en su victoria, advirtiendo a Holmes que las naciones de Europa entrarán en guerra entre sí a pesar de las manipulaciones de Moriarty. Holmes revela que, mientras era torturado por Moriarty, sustituyó el diario personal del profesor que contenía sus planes y financiación por un duplicado. El original fue enviado a Mary, que descifró el código utilizando un libro que Holmes había observado en el despacho de Moriarty, antes de pasar la información al inspector Lestrade, que confisca los bienes de Moriarty y dona su fortuna a organizaciones benéficas contra la guerra. Holmes y Moriarty se anticipan a una pelea, y ambos se dan cuenta de que Moriarty ganará debido al hombro lesionado de Holmes. Sin opciones y con Moriarty jurando matar a Watson y a Mary, Holmes agarra a Moriarty y se lanza hacia atrás por el balcón y hacia las cataratas de Reichenbach. Ambos son dados por muertos.

Tras el funeral de Holmes, Watson y Mary se preparan para tener su tardía luna de miel cuando Watson recibe un paquete que contiene un dispositivo de respiración de Mycroft por el que Holmes expresó su gusto antes de la cumbre. Al darse cuenta de que Holmes puede seguir vivo, Watson sale de su despacho para encontrar al repartidor. Holmes, tras ocultarse en el despacho de Watson, lee las memorias de éste en la máquina de escribir y añade un signo de interrogación tras las palabras "The End".