Alejandro (Benicio Del Toro) decide proteger a Isabela (Isabela Moner) cuando Matt le ordena que la mate, como parte del encubrimiento de la participación estadounidense en la misión contra los carteles mexicanos.

Isabela se escapa, mientras Alejandro la sigue y ambos finalmente alcanzan el campo de un agricultor mexicano sordo y pobre, que los ayuda y alimenta. Matt decide cazarlos a ambos en México y reúne a su equipo para ello.

Alejandro e Isabela se hacen pasar por inmigrantes ilegales para tratar de cruzar la frontera hacia Estados Unidos, ya que matar a Isabela en suelo estadounidense crearía un conflicto internacional. Van con Miguel (Elijah Rodriguez), el joven "coyote" adolescente de principios de la película, quien, a su vez, los traiciona con su jefe, "Gallo" (Manuel García Rulfo).

No obstante, llegan a hacer el viaje en autobús; sin embargo, al llegar al punto de parada desde donde todos continuarían a pie, Alejandro e Isabela son capturados por la banda de Gallo. Después de que un joven miembro se niega a dispararle a Alejandro, es amordazado y asesinado, Miguel se acerca y (vacilante) le dispara a Alejandro, y todos lo dan por muerto.

Matt y su equipo se ponen al día con las bandas, gracias al dispositivo de rastreo que Isabela tuvo en ella todo el tiempo.

Todos, incluido el primo de Miguel, Héctor (David Castaneda), son asesinados a tiros y Matt recupera a Isabela, pero decide ponerla en Protección de Testigos, en lugar de emprender la orden de ejecución contra ella.

Entonces descubrimos que Alejandro no estaba muerto; solo le habían disparado en la mandíbula. Roba uno de los coches de las bandas y se dirige a la frontera (mientras asesina a otros dos miembros que lo alcanzan en el camino).

Un año después, Miguel, ahora visiblemente un "coyote" en toda regla, llega al mismo restaurante mexicano donde se dirigían las operaciones de tráfico de Gallo y encuentra a Alejandro esperándolo.

Alejandro aborda a un sorprendido (pero no asustado) Miguel al preguntarle: "Entonces, ¿quieres ser un Sicario? Hablemos de tu futuro" y cierra la puerta, lo que implica que entrenará al chico como parte de su venganza al sistema que básicamente lo usó y lo dejó morir...