Retomando la historia poco después de la película anterior, Rose lidera la flota de naves espaciales humanas contra la flota de naves espaciales alienígenas. Los alienígenas, llamados "cosechadores", están a bordo de la nave nodriza, llamada Armada, en la órbita de la Luna. Sin embargo, tras atravesar las líneas enemigas, Rose se congela antes de poder disparar y una de sus naves es destruida. Con la Armada preparándose para disparar contra la Tierra, Rose se ve obligada a destruir una de sus propias naves cuando se encuentra en el fuego cruzado, sacrificando a miles de sus propios hombres, pero consigue destruir la Armada. Atormentada por el sentimiento de culpa, Rose desaparece tras la batalla mientras la humanidad se reconstruye durante los cinco años siguientes, conviviendo con miles de millones de híbridos alienígenas-humanos liberados llamados "Pilotos".

Cinco años después de la batalla, Rose vive en una ciudad de tiendas de campaña cerca de las ruinas de Londres, evitando que las fuerzas de la resistencia dirigidas por Leon la busquen y manteniendo a raya los efectos del envejecimiento de su naturaleza híbrida con la ayuda de transfusiones de sangre hiperoxigenada preparadas para Rose por su amigo el Dr. Mal. Una pandemia viral golpea a los Pilotos y a cualquiera que utilice miembros de Piloto trasplantados, como Huana, que perdió sus dos brazos y una pierna mientras luchaba contra los alienígenas quince años antes. El virus se come vivos a los Pilotos y los devuelve a su estado de lavado de cerebro. Leon captura a Rose y la lleva ante el General Radford, quien revela que el núcleo de la Armada se dirigió al mundo de los Cosechadores, llamado Cobalt One, momentos antes de que Rose destruyera la nave. Sólo con el motor central de la Armada tienen una oportunidad de salvar a los Pilotos. Tras reunirse con su hermano adoptivo Piloto, Trent, Rose acepta a regañadientes unirse a la misión.

En Cobalt One, la nave del equipo se estrella tras una colisión con una nave Harvester vacía que deja la nave funcionando con energía de emergencia. La tripulación formada por Rose, Trent, Leon, Owens y Alexi encuentra el planeta lleno de cuerpos de Cosechadores muertos y extrañas criaturas de sombra que parecen ser mutaciones de los Cosechadores. Alexi resulta gravemente herida y se sacrifica con una granada de pulso para matar a las criaturas, pero el equipo consigue llegar a la Armada, donde Rose es poseída brevemente por la Matriarca, la líder de los Cosechadores que acusa a los humanos de venir a destruir su especie. Trent ayuda a Rose a liberarse del control de la Matriarca y ésta se da cuenta de que la influencia telepática de la Matriarca fue lo que provocó su congelación y sus problemas con sus poderes desde entonces. Ahora que ya no tiene miedo de lo que es, Rose abraza sus poderes y roba la unidad central. Sin embargo, Owens traiciona a los demás, infecta a Trent con el virus y huye con el motor central.

Al robar un camión cisterna alienígena para escapar, Rose y Leon descubren que Radford había bombardeado Cobalt One antes de su llegada con un arma biológica, el mismo virus que está infectando a los pilotos en la Tierra. Mientras Rose y Leon regresan a la nave, Radford utiliza el motor central para destruir Cobalt One y los Cosechadores en un acto de genocidio. Enfrentado a Rose y Leon, Radford revela que el virus estaba destinado a la eutanasia pacífica de los Pilotos y a la destrucción de los Cosechadores, pero tuvo el efecto secundario involuntario de revertir a los Pilotos a su estado de lavado de cerebro. Habiendo abordado también la nave, la Matriarca ataca, matando a Radford y con la intención de destruir la Tierra en venganza. Owens, que está siendo revisado por Zhi, intenta atacar a Zhi después de darse cuenta de la verdad sobre el virus, pero Zhi se las arregla para luchar contra Owens, que ataca a Leon y Rose. Cuando la nave entra en un agujero de gusano, Owens cae en un campo de energía y es desintegrado, mientras que Trent, a quien Leon consigue devolver a la normalidad, derriba también a la Matriarca, pero tiene la mayor parte de su cuerpo desintegrado en el proceso.

En la Tierra, Mal trabaja en una cura en la ciudad de las tiendas, pero los Pilotos infectados atacan antes de que pueda terminar de probarla. Los residentes, entre los que se encuentran Mal, Kate, Grant y una Huana curada, se defienden y consiguen eliminar a los Pilotos atacantes a costa de Grant y varios más, sólo para que un ejército de miles más se acerque desde Londres. Al regresar justo a tiempo, Rose absorbe a todos los Pilotos en su nave e informa a Mal que con la cura de Mal y la nave de Rose, ahora tienen el poder de curar a todos los Pilotos infectados del mundo.

A continuación, Mal trasplanta el cerebro de Trent a un nuevo cuerpo de Piloto, salvándolo. Zhi hackea los archivos personales de Radford y descubre la ubicación de una prisión en la que Radford había retenido a todo aquel que consideraba enemigo del estado, incluyendo a Rose y al desaparecido padre de Trent, Mark Corley. Rose ordena poner rumbo a la prisión, con la intención de rescatar a su padre adoptivo.