Un traficante de marihuana de bajo nivel que vive en Denver, David Clark, es despojado de su dinero y su alijo, parte del cual debe a su proveedor de drogas, Brad Gurdlinger. Gurdlinger le obliga a contrabandear marihuana desde México para saldar su deuda. Al darse cuenta de que un solo hombre que intenta pasar por la aduana sería sospechoso, David contrata a una vecina stripper llamada Rose, a un ladronzuelo fugitivo de 19 años llamado Casey y a su torpe vecino de 18 años, Kenny, para que se hagan pasar por una falsa familia llamada "los Miller".

Cuando los Millers llegan al recinto, descubren que la cantidad de marihuana que están recogiendo no es "una pizca" como les había informado Gurdlinger, sino que en realidad son dos toneladas. Los Millers son detenidos por un agente de policía, que deduce que están llevando drogas. David le paga un soborno y los Miller siguen su camino. Los Miller son detenidos en la frontera, pero los agentes fronterizos se distraen con los extranjeros ilegales y dejan marchar a los Miller sin inspeccionar la autocaravana.

Debido a la carga extra de la marihuana en la autocaravana, una de las mangueras del radiador se rompe. Una familia llamada los Fitzgerald (formada por Don, Edie y Melissa), que los Miller habían encontrado en la frontera, los alcanza y lleva su autocaravana a un taller de reparación. De camino al taller, David se entera de que Don Fitzgerald es un agente de la DEA. Kenny se enamora de Melissa. Después de que Kenny revele que nunca ha besado a una chica, Casey y Rose le dan lecciones de cómo besar; Melissa las ve.

Resulta que Gurdlinger engañó a David y que su plan es robar la marihuana al jefe del cártel Pablo Chacón. Al día siguiente, cuando los Miller se dirigen a la tienda para recoger la autocaravana, Chacón y su secuaz, One-Eye, les están esperando y se preparan para matarlos. Los Miller le dicen a Chacón que no son una familia de verdad y que no sabían que le estaban robando. Rose tiene la oportunidad de demostrar que es una stripper bailando, y cuando se acerca a Chacón, le echa encima un respiradero de vapor. Los Miller escapan entonces en la autocaravana, con Kenny al volante. Debido a la conducción errática de Kenny, la autocaravana se sale de la carretera. Una tarántula sube por la pierna de Kenny y le muerde un testículo.

Después de que Kenny tenga una grave reacción alérgica a la picadura, los Miller se dirigen al hospital. Este contratiempo retrasa aún más la entrega de los medicamentos, pero David vuelve a negociar con Gurdlinger una tarifa de 500.000 dólares con la condición de que llegue esa noche. Cuando Kenny es finalmente dado de alta del hospital, David lo lleva a toda prisa a la casa rodante en silla de ruedas y lo hace volcar accidentalmente. En la discusión que sigue, David revela sin querer lo mucho que le pagan, en comparación con lo poco que ofreció pagar a cada uno de los otros. Casey, Rose y Kenny están disgustados por la revelación, y David los deja en la feria local. Después de que un joven llamado Scottie P se propase con Casey, Rose lo derriba.

Poco después de marcharse, David se arrepiente de haber abandonado a sus compañeros y regresa, rogándoles que vuelvan con él. Ellos acceden a hacerlo. De camino a la caravana, Ojo-Uno los descubre y está a punto de dispararles, pero Don sale de su caravana y lo somete. Chacon aparece entonces por la esquina con Melissa apuntando con una pistola y está a punto de matarlos a todos, pero se distrae momentáneamente con los fuegos artificiales del 4 de julio. David y Kenny lo someten. David besa a Rose y Kenny a Melissa. Don arresta a Chacón, pero deja que los Miller se vayan.

Cuando David entrega la droga a Gurdlinger, los agentes de la DEA lo detienen. El agente a cargo es Don, quien le dice a David que tendrá que permanecer en protección de testigos hasta el juicio de Gurdlinger y Chacón. Luego añade que cualquier persona que haya sido testigo del crimen también estará en protección. Los Millers son vistos juntos en una casa de las afueras donde crecen varias plantas de marihuana en el jardín.