Tras la batalla de Nueva York en 2012, Adrian Toomes y su empresa de salvamento son contratados para limpiar la ciudad, pero su operación es asumida por el Departamento de Control de Daños (DODC), una asociación entre Tony Stark y el gobierno de los Estados Unidos. Enfurecido por haber sido expulsado del negocio, Toomes convence a sus empleados para que se queden con la tecnología chitauri que ya han recuperado y la utilicen para crear y vender armas avanzadas, incluido un traje de buitre volador que Toomes utiliza para robar células de energía chitauri.

Ocho años después, Peter Parker es reclutado por Stark en los Vengadores para ayudar en una disputa interna en Berlín, pero retoma sus estudios en la Escuela de Ciencia y Tecnología de Midtown cuando Stark le dice que aún no está preparado para convertirse en un Vengador de pleno derecho. Parker deja el equipo de decatlón académico de su escuela para dedicar más tiempo a sus actividades de lucha contra el crimen como Spider-Man. Su mejor amigo, Ned, acaba descubriendo su identidad secreta.

Parker se encuentra con los socios de Toomes, Jackson Brice / Shocker y Herman Schultz, vendiendo armas al criminal local Aaron Davis. Parker salva a Davis antes de ser atrapado por Toomes con el traje de Buitre y caer en un lago, casi ahogándose tras enredarse en un paracaídas incorporado a su traje. Es rescatado por Stark, que vigila el traje de Spiderman que le dio a Parker y le advierte de que no se involucre más con los criminales. Toomes mata accidentalmente a Brice con una de sus armas y Schultz se convierte en el nuevo Shocker.

Parker y Ned estudian un arma que Brice dejó atrás, extrayendo su núcleo de energía. Cuando un dispositivo de rastreo de Schultz conduce a Maryland, Parker se reincorpora al equipo de decatlón y los acompaña a Washington, D.C. para su torneo nacional. Ned y Parker desactivan el rastreador que Stark implantó en el traje de Spiderman y desbloquean sus funciones avanzadas. Parker intenta impedir que Toomes robe las armas de un camión del DODC, pero queda atrapado en su interior, lo que le hace perderse el torneo de decatlón. Cuando descubre que el núcleo de energía es una inestable granada Chitauri, corre hacia el Monumento a Washington, donde el núcleo explota y atrapa a Ned y sus amigos en un ascensor. Parker los salva, incluida su compañera de clase y enamorada Liz. Días después, en Nueva York, a bordo del ferry de Staten Island, Parker captura al nuevo comprador de Toomes, Mac Gargan, pero Toomes escapa y un arma que funciona mal parte el ferry por la mitad. Stark ayuda a Parker a salvar a los pasajeros y le confisca el traje como castigo por su imprudencia.

Parker vuelve a su vida de instituto y le pide a Liz que vaya con él al baile de bienvenida. La noche del baile, descubre que Toomes es el padre de Liz. Deduciendo la identidad secreta de Parker, Toomes le amenaza. Parker se da cuenta de que Toomes está planeando secuestrar un avión del DODC que transporta armas desde la Torre de los Vengadores a la nueva sede del equipo. Sale del baile, se pone su viejo traje casero de Spiderman y corre hacia la guarida de Toomes. Aunque Schultz le tiende una emboscada en el exterior, lo derrota con la ayuda de Ned. Dentro, Toomes ataca a Parker, destruyendo las columnas de soporte del edificio, y lo deja morir, atrapado entre los escombros del edificio derrumbado. Parker escapa e intercepta el avión, haciendo que se estrelle en la playa cerca de Coney Island. Él y Toomes continúan la lucha, que termina con Parker salvando la vida de Toomes después de que el traje dañado del Buitre explote. Parker deja a Toomes para la policía junto con la carga del avión. Tras el arresto de su padre, Liz se aleja. Parker rechaza una invitación de Stark para unirse a los Vengadores a tiempo completo, y Stark le propone matrimonio a Pepper Potts. Stark también devuelve el traje de Spiderman a Parker, que se lo pone justo cuando entra su tía May.

En una escena a mitad de los créditos, un Gargan encarcelado se acerca a Toomes en prisión, diciendo que ha oído que éste conoce la verdadera identidad de Spider-Man. Toomes lo niega.