Tammy (Melissa McCarthy) tiene un día horrible. De camino al trabajo en Topper Jack's, atropella a un ciervo mientras busca un lápiz de labios en el asiento trasero de su coche. Una vez allí, su jefe Keith (Ben Falcone) la despide por llegar tarde y tener un aspecto desastroso. Tiene la nariz ensangrentada por el accidente de coche.

Vuelve a casa, pero su coche se estropea. Al final llega a casa y encuentra a su marido Greg (Nate Faxon) comiendo una cena romántica con su vecina (Toni Collette). Disgustada, Tammy se va y camina dos puertas más abajo hasta la casa de sus padres.

Le dice a su madre Deb (Allison Janney) que se va de la ciudad y que va a coger el coche de su abuela Pearl (Susan Sarandon). Su abuela insiste en ir también. Ella no sólo tiene un coche, sino que tiene miles de dólares en efectivo, mientras que Tammy tiene sesenta y ocho. Ella y Tammy no se llevan nada bien. Deb no quiere que vayan porque Pearl necesita su medicación y pensaban ingresarla en la residencia de ancianos de Brookview.

Pearl convence a Tammy para que se anime y se tome una cerveza. Tammy no quiere beber y conducir, pero Pearl insiste. Pronto, están haciendo donuts borrachos en una zona de hierba.

A la mañana siguiente se despiertan cerca de un parque y Pearl convence a Tammy para que no vuelva a casa y termine lo que ha empezado. Pearl siempre ha querido ir a las cataratas del Niagra. Tammy va a hacer esquí acuático, mientras Pearl bebe más alcohol en el muelle. Tammy se estrella y tienen que pagar la moto de agua. Así lo hacen, pero se la llevan.

Se dirigen a Louisville, a la mejor barbacoa de la ciudad, según la prima de Pearl, Lenore. Allí conocen a Earl (Gary Cole) y a su hijo Bobby (Mark Duplass). Earl queda prendado de Pearl y tienen sexo en el asiento trasero del coche de Pearl. Bobby y Tammy se sientan incómodamente fuera mientras sucede, pero finalmente Bobby tiene que volver a casa y cuidar de su madre. Earl sigue casado, pero su mujer se está muriendo y tienen una especie de comparecencia.

Earl, Pearl y Tammy vuelven al hotel y Tammy se queda encerrada fuera de la habitación mientras Earl y Pearl siguen tocando sus partes íntimas.

A la mañana siguiente, una enfadada Tammy decide dejar a una todavía borracha Pearl para que sepa lo que se siente al ser abandonada. Cuando Tammy era una niña, Pearl era su mejor amiga, pero dejó de venir. Tammy llama a su madre, que está preocupada porque Pearl no ha traído su medicina. Tammy se da la vuelta y encuentra a Pearl dentro de una licorería mezclando whisky en un Slurpee. El cajero se enfada porque Pearl sigue bebiendo dentro de la tienda y llama a la policía.

Se van y nos enteramos de que Pearl también estaba comprando cerveza para los menores. Tammy les dice a los menores que salgan corriendo, hay una pelea y aparece la policía. Tammy y Pearl son detenidas. Pearl paga la fianza de Tammy, pero Pearl está atrapada porque también tenía una bolsa llena de oxicodona ilegal.

Tammy pide dinero a su familia, pero no les dice que Pearl está en la cárcel. Nadie quiere pagar, así que Tammy roba un Topper Jack's local para conseguir el resto del dinero. Durante el robo se relaciona un poco con los dos empleados Becky (la encantadora Sara Baker) y Larry (Rich Williams).

Tammy vuelve a la comisaría para pagar la fianza de Pearl, pero ésta ya está libre porque Earl se encargó de todo.

Tammy y Pearl vuelven al hotel y el robo de Topper Jack aparece en las noticias y hay una buena descripción de la camisa de Tammy y del vehículo que remolca la moto de agua. Pearl hace que Tammy devuelva el dinero a Topper Jack's al día siguiente. Becky está allí, pero dice que Larry se tomó el día libre porque todavía estaba un poco conmocionado.

Pearl y Tammy se reúnen con Lenore (Kathy Bates) que hace explotar el coche de Pearl porque Tammy es ahora una fugitiva. Vuelven a la casa de Lenore donde ella y su novia Susanne (Sandra Oh) se están preparando para dar una gran fiesta del 4 de julio. Pearl se disculpa por su comportamiento y explica que dejó de venir cuando Tammy era una niña porque se emborrachó y se propasó con el padre de Tammy y se sintió avergonzada.

Tammy le pide a Pearl que prometa no emborracharse. Durante la fiesta, celebran un funeral vikingo para la moto de agua, enviándola al lago en una balsa en llamas. Earl y Bobby aparecen. Bobby le dice a Tammy que le gusta, pero Tammy le explica que aún está casada y que se siente rara por ello.

Una Pearl borracha empieza a hacer un brindis horrible por la megafonía y Tammy intenta detenerla. Pearl la llama gorda y dice que entiende por qué Greg la dejó. Enfadada, Tammy responde que al menos no ha intentado tirarse a su yerno. La cosa se calienta. Tammy se va furiosa. Lenore la encuentra y le dice que tiene que organizar su propia vida porque puede intentar cuidar de Pearl.

A la mañana siguiente, Tammy encuentra a Pearl muerta en una silla de jardín. Todo el mundo llora, pero resulta que en realidad Pearl sólo estaba desmayada con fuerza. Se levanta y llaman a los paramédicos para asegurarse de que está bien. La policía también aparece. Tammy encaja con la descripción del ladrón de Topper Jack y hubo una llamada sobre la moto de agua en llamas de la noche anterior. Tammy va a la cárcel.

38 días después, Tammy sale de la cárcel y su padre (Dan Akroyd) la recoge. Se ofrece a matar a Greg por ella. Ella rechaza la oferta. Le dice que sabe que Pearl se le insinuó. Él lo descarta y dice que ella se le insinuó a todo el mundo, pero que la única persona que la aceptó fue el heladero (con el que Tammy también tuvo un poco de paja).

Tammy vuelve a casa y descubre que Greg y su amante han recogido las pertenencias de Tammy. Camina por la calle hasta la casa de sus padres y descubre que, después de todo, Pearl está viviendo en la residencia de ancianos de Brookview.

Tammy va a Brookview para sacar a Pearl, pero en realidad Pearl es feliz allí. Está saliendo con uno de los chicos de allí. Sin embargo, hacen un viaje a las cataratas del Niagra. Bobby aparece y él y Tammy finalmente se besan. Tammy le dice que ha decidido que le gustaría mudarse a Louisville y estar más cerca de él.

Hay algunas escenas durante los créditos.

Toni Collette deja a Nate Faxon por Ben Falcone porque ahora es dueño de algunas franquicias de Topper Jack's.

Tammy sale con Becky y Larry del robo.

Y, por último, hay una toma alternativa de la escena inicial cuando despiden a Tammy.