En el siglo XXI, la superpoblación se ha convertido en un problema tan grave que los científicos comienzan a preparar la colonización de Marte. Sus primeros pasos en la terraformación de Marte consisten en sembrar el planeta con musgo para absorber la luz del sol y crear una atmósfera acogedora, además de aumentar la temperatura de la superficie. También introducen cucarachas para propagar el musgo.

500 años después, en el año 2599, se envía una misión con tripulación al planeta rojo para limpiar la colonia de cucarachas y preparar la colonización humana de Marte. La tripulación es un equipo internacional de inadaptados y delincuentes que tienen la oportunidad de participar en la misión para obtener el perdón por sus crímenes.

Entran en la nueva atmósfera a bordo del BUGS 2 y descubren que la terraformación ha sido un éxito. Liberan una bomba de cucarachas, pero cuando salen a la superficie no encuentran ninguna cucaracha muerta entre el musgo. Finalmente se encuentran con cucarachas antropomórficas de tamaño humano que empuñan garrotes y matan rápidamente a dos de los humanos con su velocidad y fuerza física superiores. Determinan que estas criaturas son el resultado de la evolución acelerada de las pequeñas cucarachas originales enviadas por los humanos para ayudar en los esfuerzos de terraformación 500 años antes.

Para combatir a las criaturas, el equipo recibe una serie de infusiones de ADN especialmente diseñadas para dar a cada miembro del equipo poderes especiales. El Dios Lee está ansioso por aceptar la infusión, creyendo que sus poderes también le darán un mayor poder de negociación cuando regrese a la Tierra. Camina por la superficie de Marte y se inyecta el ADN cuando se encuentra con una cucaracha gigante, transformándose en un escarabajo miidera (Pheropsophus jessoensis) con el poder de emitir fuego. La cucaracha sobrevive a la explosión de fuego y mata al Dios Lee.

Una cucaracha gigante se sube a la nave espacial y rompe su caparazón transparente, matando a dos miembros del equipo al caer. El capitán Dojima se inyecta el ADN y se transforma en una hormiga bala (Paraponera clavata) con el poder de levantar cien veces su propio peso y mata a la cucaracha gigante.

Decenas de cucarachas gigantes pululan en la nave espacial mientras un equipo de expedición se prepara para salir a buscar piezas de la BUGS 1, la nave de la misión anterior, 10 años antes, para poner en forma la actual nave BUGS 2 para volver a la Tierra. Tezuka se inyecta el ADN y se transforma en un Steninae MacLeay, luego se sienta en la parte trasera del rover de Marte y lanza un chorro de fuego para impulsarlo por el terreno y matar cucarachas gigantes al mismo tiempo. El capitán e Ichiro se quedan atrás para luchar contra el enjambre de cucarachas gigantes. Ichiro se inyecta el ADN y se transforma en un quironómido durmiente (Polypedilum vanderplanki) y luego elimina el oxígeno de la nave para que las cucarachas mueran asfixiadas.

El equipo de la expedición se encuentra con una oleada de cucarachas gigantes, pero la atraviesa. Se acerca una segunda oleada más grande y el equipo teme que Tezuka no pueda sobrevivir a ésta, por lo que Osako se ofrece como voluntaria para salir a ayudarle. Se inyecta el ADN y se transforma en un gorgojo negro Pachyrhynchus infernalis, un insecto lo suficientemente fuerte como para sobrevivir a ser pisado por un elefante. Mary se une a ella, inyectándose el ADN para convertirse en un escarabajo arco iris Phalacrognathus muelleri con capacidad de camuflaje óptico. Protegen a Tezuka mientras impulsa el rover a través de la segunda ola. Los tres son arrojados del vehículo y asesinados por las cucarachas gigantes mientras el rover vuelca y entra en modo de piloto automático para continuar su viaje.

Los miembros restantes descubren y entran en el BUGS 1. Descubren que ya estaba intentando enviar algo a la Tierra. En el exterior, otros dos miembros del equipo son abatidos por cucarachas gigantes que empuñan grandes armas de fuego. Se revela que Ko Honda, la persona que envió al equipo a esta misión, está en comunicación con las cucarachas gigantes, que parecen tener inteligencia humana. Shokichi Komachi se inyecta el ADN y se transforma en un letal avispón gigante asiático, mientras que Jim Muto se inyecta el ADN y se transforma en una langosta del desierto con habilidades para volar y dar potentes patadas y saltos. Mina Obari se inyecta el ADN y se transforma en una mantis orquídea, un insecto carnívoro. A continuación, descubren unas pirámides gigantes en la superficie de Marte.

Asuka Moriki aparece viva a bordo del BUGS 2 y se transforma en una avispa cucaracha esmeralda, capaz de entrar en el cuerpo de las cucarachas gigantes y manipularlas. Revive a Ichiro con agua y lanzan el BUGS 2 de vuelta a la Tierra con un huevo de cucaracha gigante a bordo. El huevo eclosiona y las cucarachas gigantes del interior se resisten a la manipulación de Asuka y la matan.

Sorprendido por la nueva ventaja evolutiva de las cucarachas gigantes, Ko Honda ordena al BUGS 2 que regrese a la superficie de Marte. Las cucarachas a bordo del BUGS 2 piden ayuda a las cucarachas de la superficie, a las que les salen alas y ascienden al cielo para suavizar el aterrizaje del BUGS 2.

De vuelta a la superficie, se enfrentan a los miembros restantes del equipo de la expedición humana, que se inyectan otra dosis de ADN para transformarse y luchar contra las hordas de cucarachas. En el transcurso de la batalla descubren que tomar una segunda dosis creará una transformación mejorada con mayores poderes. Jim se inyecta una tercera vez, provocando una transformación irreversible. Shokichi intenta defenderlo y resulta herido.

Nanao aparece, transformada en una polilla de seda, y esparce su polvo sobre la horda de cucarachas. Una cucaracha le dispara un arma, provocando una explosión que destruye la horda de cucarachas y a Nanao. Jim y Shokichi escapan de la explosión y salen volando, sólo para caer de nuevo a la superficie donde Jim muere en su forma permanente de insecto. Shokichi, después de perdonarle la vida al líder de las cucarachas, aborda de nuevo el BUGS 2 y se enfrenta a Ichiro, que le salva del ataque de las cucarachas y le sugiere que vuelvan a la Tierra rápidamente en una nave espacial para dos personas. Mientras despegan, el líder de las cucarachas decide no volar tras ellos porque Shokichi le ha perdonado la vida.

De vuelta a la Tierra, Sakakibara teme cuál será la reacción cuando la Tierra se entere de sus acciones. Ko Honda admite que sería su perdición y sugiere impedir que la nave regrese a la Tierra y luego desaparecer de la sociedad japonesa. Ella intenta dispararle pero él detiene la bala y le lanza una araña que libera un spray tóxico de color púrpura y la mata.

La película termina con Ichiro y Shokichi en la pequeña nave discutiendo sus planes para el futuro. Shokichi planea construir cementerios para Nanao y todos los miembros. Además, decide volver a Marte.