La película comienza con David y Russel investigando varios asesinatos de personas que parecen haberse vuelto locas. A través de su investigación, encontraron que un enorme avión se estrelló contra un arroyo y contaminó el suministro del agua. Los asesinos que estaban investigando resultan ser las personas que viven más cerca de allí.

La cuarentena que establecen los militares se rompe cuando los infectados conducen un camión a las cercas. Las personas no infectadas se dispersan y regresan corriendo a la ciudad, rompiendo la cuarentena. El ejército comienza a disparar a cualquier civil a la vista. David, Judy y Russel salen del área y regresan a la ciudad.

Todos, por supuesto, se han vuelto locos. En el camino, secuestran a dos militares. Primero está un soldado raso, al que emboscan e interrogan, pero finalmente lo dejan ir. Él les dice que deben ir a una parada de camiones a las afueras de la ciudad para ser evacuados. Lo dejaron ir.

Mientras viajan a la parada de camiones, emboscan a un hombre de negocios. Revela que el avión en realidad llevaba un arma biológica llamada Trixie, que estaba destinada a "desestabilizar la población de una ciudad dada a través de su fuente de agua". El avión en realidad estaba volando a Texas para ser incinerado, pero se estrelló accidentalmente.

Russel mata al hombre antes de que obtengan más información. Esto, combinado con la hemorragia nasal (que se ha convertido en un signo de que alguien está infectado), hace que Russel se dé cuenta de que él también está infectado.

Llegan a una carretera que deben cruzar para continuar. Russel decide que se usará a sí mismo como cebo para que David y Judy puedan superarlos. Sale corriendo al aire libre y apunta con un arma a los soldados, que le disparan a tiros. David y Judy cruzan la barrera sin ser vistos.

David y Judy llegan a la parada de camiones donde se supone que debe haber un rescate, pero en su lugar encuentran que todos los que fueron allí fueron asesinados a tiros y luego quemaron los cuerpos.

No hubo rescate, fue una trampa, pero ahora está desierta. Encuentran varios walkie-talkies militares alrededor de la habitación, y descubren que algo está llegando, también hay una cuenta atrás.

Roban un camión y salen de la ciudad. Cuando la cuenta regresiva llega a 0, una bomba nuclear cae sobre su ciudad, eliminándola por completo. David y Judy llegan lo suficientemente lejos para escapar de la bomba, pero su camión está destruido. Comienzan a caminar hacia el horizonte. Se da a entender que lo hacen vivos.

Sin embargo, el satélite militar visto al comienzo de la película atrapa a David y Judy caminando hacia Cedar Rapids e inicia otro protocolo de cuarentena en esa ciudad mucho más grande. Si bien David y Judy pudieron haber escapado, su supervivencia causará la muerte de más de cien mil personas.

En parte a través de los créditos, emiten un clip de noticias de Cedar Rapids. El ejército lo ha cubierto todo, y afirma que la explosión no fue un arma nuclear, sino una refinería de petróleo que explotó por accidente.