Es el verano de 1981. Ned (Leonard) Weeks (Mark Ruffalo) es un escritor abiertamente gay de Nueva York que viaja a Fire Island vía Long Island para celebrar el cumpleaños de su amigo Craig Donner (Jonathan Groff) en una casa de la playa. Otros amigos que asisten son Mickey Marcus (Joe Mantello) y el carismático Bruce Niles (Taylor Kitsch), que ha empezado a salir recientemente con Craig, que es joven y parece gozar de buena salud. Sin embargo, mientras camina por la playa, Craig se siente mareado y se desmaya. Más tarde, al soplar las velas de su tarta de cumpleaños, Craig comienza a toser repetidamente.

Mientras viaja de vuelta a Nueva York, Ned lee un artículo en el New York Times titulado "Raro cáncer diagnosticado a 41 homosexuales". De vuelta a la ciudad, visita la consulta de la Dra. Emma Brookner (Julia Roberts), una doctora que ha visto a muchos pacientes con síntomas de enfermedades raras que normalmente serían inofensivas a no ser que su sistema inmunológico se viera comprometido. Todos estos casos parecen aparecer en hombres homosexuales. En la sala de espera, Ned conoce a Sanford (Stephen Spinella), un paciente cuya cara y manos están marcadas con lesiones cutáneas causadas por el sarcoma de Kaposi, un cáncer poco común. Brookner examina a Ned, pero descubre que no tiene los síntomas de esta enfermedad. Le pide a Ned que le ayude a concienciar a la comunidad gay sobre esta enfermedad.

De repente, Craig sufre violentas convulsiones y es trasladado al hospital junto con Ned, Mickey y Bruce, donde más tarde es declarado muerto. Brookner reconoce a Bruce, señalando que es el antiguo novio de otro de sus pacientes recientemente fallecido. Ned organiza una reunión en su casa en la que se invita a muchos hombres homosexuales de la zona para que Brookner comparta información sobre la enfermedad. Aunque carece de pruebas concluyentes, afirma su creencia de que la enfermedad es transmisible por vía sexual y que todos deben evitar las relaciones sexuales por el momento para evitar nuevas transmisiones. La mayoría de los asistentes cuestionan su creencia. Señala que pocas revistas médicas parecen interesadas en publicar algo sobre esta enfermedad que afecta sobre todo a los hombres homosexuales. Ned anuncia que quiere fundar una organización para difundir información sobre la enfermedad y ofrecer servicios a los infectados.

Brookner y Ned visitan un hospital local donde varios de sus pacientes están en estado crítico con una enfermedad que ahora se denomina inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales (GRID). Se alojan en habitaciones en las que muchos empleados del hospital temen entrar por miedo a contraer la enfermedad. Ned, Bruce, Mickey y otros amigos, entre ellos Tommy Boatwright (Jim Parsons), crean una organización comunitaria llamada Gay Men's Health Crisis (GMHC). La organización patrocina la recaudación de fondos para la investigación de la enfermedad que ahora se llama SIDA y establece una línea telefónica de ayuda, asesoramiento y otros servicios. A pesar de las objeciones de Ned, eligen a Bruce como presidente. Ned consigue que su hermano mayor, el abogado Ben Weeks (Alfred Molina), preste asesoramiento jurídico gratuito al GMHC. Los dos hermanos están muy unidos, pero sigue habiendo una tensión subyacente por la incomprensión de Ben hacia la sexualidad de Ned. Ned se pone en contacto con el reportero gay del New York Times Felix Turner (Matt Bomer), con la esperanza de que pueda utilizar sus conexiones con los medios de comunicación para publicar más historias sobre la crisis sanitaria que se está desarrollando. Felix se lamenta de que es difícil conseguir que los periódicos de la corriente principal informen mucho sobre el SIDA. Después de que Felix recuerde que él y Ned tuvieron un encuentro sexual en una casa de baños gay, los dos comienzan una relación romántica.

La enfermedad sigue propagándose y cobrándose vidas. Bruce intenta viajar a Phoenix con su novio Albert (Finn Wittrock), que se está muriendo, para que Albert pueda ver a su madre una vez más. La aerolínea se niega al principio a volar el avión con Albert enfermo a bordo. Cuando finalmente llegan a Phoenix, Albert muere tras un periodo de demencia. Los médicos del hospital se niegan a examinarlo y a emitir un certificado de defunción, y en su lugar lo tiran a la basura mientras Bruce soborna a una funeraria para que incinere su cuerpo sin certificado de defunción.

Brookner intenta obtener una subvención para seguir investigando el sida, pero sus esfuerzos son rechazados por los funcionarios del gobierno, que no ven el sida como una prioridad. Ned, por su parte, es expulsado del GMHC por sus tácticas combativas y agresivas para promover la concienciación sobre el sida, lo que provoca tensiones dentro del grupo.

Félix contrae los síntomas y su cuerpo se consume a medida que la enfermedad se cobra su vida. Félix prepara un testamento con la ayuda de Ben, y deja todo lo que tiene a Ned. Los dos se declaran su amor en el hospital antes de que Félix muera. Unos días después, Ned visita su alma mater, la Universidad de Yale, donde los estudiantes organizan una Semana Gay. Admira cómo los jóvenes, hombres y mujeres, son capaces de bailar entre ellos abiertamente, sin miedo a la discriminación.

Se muestra información sobre el creciente número de personas que desarrollan el SIDA, mientras la pila de Rolodex de Tommy (la información de contacto de sus amigos que han muerto de SIDA) crece, incluyendo finalmente a Bruce Niles.