Hace sesenta y cinco millones de años, una raza alienígena conocida como los "Creadores" utilizó unos dispositivos llamados Semillas para cubrir la Tierra con una aleación metálica llamada "Transformium", acabando con los dinosaurios en el proceso. En el presente, la geóloga Darcy Tirrel excava el Transformium para Industrias K.S.I., que lo utiliza para construir drones Transformers.

Cinco años después de la Batalla de Chicago, los humanos consideran a los Transformers hostiles y ponen fin a todas las operaciones conjuntas con los alienígenas. Aunque la opinión pública cree que los Autobots han obtenido un santuario, en realidad son perseguidos por una división de operaciones encubiertas de la CIA, Cemetery Wind, dirigida por el agente de inteligencia oportunista y sin escrúpulos Harold Attinger, que tiene delirios de que todos los Transformers son peligrosos y deben ser destruidos. Lockdown, un asesino y cazarrecompensas cibertroniano que trabaja para los Creadores, tiene la misión de encontrar a Optimus Prime y matar a todos los Autobots que se nieguen a dar su ubicación. A cambio, le da a Attinger una semilla si su división consigue capturar a Optimus. Lockdown localiza y mata a Ratchet cuando se niega a dar la ubicación de Optimus.

Optimus, muy dañado en Ciudad de México, se esconde en Texas y es descubierto por Cade Yeager, un inventor con problemas económicos. Mientras que su hija adolescente Tessa y su socio Lucas Flannery le animan a entregar a Optimus a las autoridades, Cade, en cambio, repara a Optimus. Todavía escéptico con respecto a Optimus, Lucas alerta a las autoridades, y James Savoy, el agente al mando de Attinger, ataca la granja de los Yeager, pero Optimus, y el novio secreto de Tessa, el piloto de rallies irlandés Shane Dyson, rescatan a la familia. Durante la persecución, Lucas muere por una de las granadas de Lockdown. Optimus convoca a los Autobots supervivientes: Bumblebee, Hound, Drift y Crosshairs. Utilizando un dron robado de la CIA, Cade descubre la implicación de K.S.I. con Cemetery Wind y los ataques a los Autobots.

Al infiltrarse en el cuartel general de K.S.I. en Chicago, Cade descubre que los Autobots y Decepticons muertos están siendo fundidos para fabricar drones Transformer. El director general de K.S.I., Joshua Joyce, está aliado con Attinger para revolucionar las defensas mundiales y mejorar la sociedad humana utilizando la Semilla. También ha utilizado los cerebros capturados y la cabeza de Megatron para crear prototipos de soldados Transformers, Galvatron y Stinger. Los Autobots asaltan el edificio y destruyen el laboratorio, pero pronto se marchan después de que Joshua denuncie que ya no los necesitan. Attinger obliga a Joshua a desplegar a Galvatron para capturar a los Autobots. Durante la batalla, el comportamiento de Galvatron se vuelve ligeramente errático. Mientras Galvatron lucha contra Optimus, se libera del control de forma autónoma. De repente, Lockdown llega y secuestra tanto a Optimus como a Tessa mientras Galvatron se retira.

Mientras la gran nave prisión de Lockdown se cierne sobre Chicago para entregar la Semilla, Cade, Shane y los Autobots se cuelan a bordo para rescatar a Optimus y Tessa. Secuestran una nave más pequeña, que contiene otros Transformers llamados Dinobots, justo antes de que Lockdown abandone la Tierra. Los Autobots se enteran de que Galvatron es, en realidad, Megatron reencarnado, y que planea utilizar la Semilla y los drones Transformers para conquistar el mundo, y que KSI planea utilizar la Semilla en el desierto de Mongolia para crear grandes cantidades de Transformium utilizable. Cade informa a Joshua y acepta entregar la Semilla con la ayuda de Darcy y su socio chino Su Yueming. Galvatron se reactiva y se produce una batalla en Hong Kong entre los Autobots, Cemetery Wind y los drones. Durante la lucha, Cade Yeager envía a James Savoy en picado hasta la muerte, mientras que Optimus libera a los Dinobots y se gana su lealtad a través de un juicio por combate, convirtiéndose en algo esencial para la victoria de los Autobots.

Lockdown regresa para recapturar a Optimus y a los Dinobots, utilizando un gran imán para causar la destrucción. Tras desactivar el imán, Optimus lucha contra Lockdown. En el duelo posterior, Optimus mata a Attinger para salvar a Cade, pero la distracción permite a Lockdown inmovilizar a Optimus con su propia espada. Cade acaba luchando contra Lockdown uno a uno mientras Tessa y Shane utilizan una grúa para liberar a Optimus, que mata a Lockdown, vengando la muerte de Ratchet, antes de derrotar a los drones restantes con las granadas de Lockdown. Galvatron se retira, prometiendo volver. Optimus pide a los Autobots que protejan a los Yeager mientras Joshua se ofrece a ayudarles a construir un nuevo hogar, antes de volar al espacio con la Semilla, enviando un mensaje a los Creadores de que viene a por ellos.