En Beverly Hills, California, la adinerada empresaria Vivian "Viv" Ashe deja a su rica y mimada chihuahua, Chloe, con su irresponsable sobrina, Rachel, mientras se embarca en un viaje de negocios durante diez días. Papi, el chihuahua mascota del jardinero Sam, tiene un flechazo no correspondido con Chloe, por lo que está disgustada. Por capricho, Rachel decide ir a México con sus amigos y se lleva a Chloe. Cuando Rachel deja a Chloe sola en la habitación del hotel para ir a bailar a un club, Chloe va a buscarla, pero es secuestrada cuando intenta encontrar a Rachel y es enviada a las peleas de perros de Ciudad de México. Allí conoce a un pastor alemán muy inteligente llamado Delgado. Rachel vuelve al hotel y se pone frenética cuando descubre que Chloe ha desaparecido.

Chloe es elegida para luchar en el foso contra El Diablo, un feroz Doberman Pinscher argentino-boliviano. Delgado la ayuda a escapar de las peleas de perros, liberando a los demás perros de sus jaulas y desbloqueando el ring para que tanto Chloe como él puedan huir. Tras varias discusiones, decide devolverla a Beverly Hills sana y salva. Mientras tanto, Rachel y Sam acuden a la policía mexicana y ofrecen recompensas para encontrar a Chloe. El Diablo es enviado por el cabecilla de la pelea de perros, Vásquez, para capturar a Chloe y obtener la recompensa.

Chloe y Delgado se separan cuando Delgado va a buscar ayuda para devolver a Chloe a Beverly Hills. Mientras está fuera, Chloe salva a una rata de carga llamada Manuel de ser devorada por una iguana llamada Chico. Manuel se ofrece agradecido a llevar el collar de Chloe a un barco para que el capitán lo lea, y Chloe acepta. Cuando Delgado regresa y se entera de lo sucedido, le explica que todo fue una estafa para robar el costoso collar de Cloe, y que en realidad las iguanas son vegetarianas.

Los perros llegan a la frontera en tren, pero son atrapados cuando el revisor se dirige al lugar donde se esconden ellos y los demás perros. Se ven obligados a saltar, llegando finalmente a los áridos desiertos de Chihuahua, donde Delgado explica que fue un antiguo perro policía; fue retirado después de perder el olfato durante una redada y un ataque furtivo de El Diablo. Chloe y Delgado son atacados por un grupo de pumas, pero son rescatados por un grupo de chihuahuas liderados por un chihuahua de pelo largo llamado Moctezuma. Moctezuma le enseña a Chloe que los chihuahuas son una raza "pequeña pero poderosa", y le dice que busque su ladrido. Le ofrece a Chloe quedarse con ellos, pero ella rechaza, diciendo que alguien podría estar esperándola en casa. Se da cuenta de que ama a Papi, pero que nunca pudo darle una oportunidad.

Rachel y Sam están en Puerto Vallarta y descubren que Chloe fue vista en el estado de Chihuahua. Después de seguir a Chloe y a Delgado desde Ciudad de México, El Diablo llega a Chihuahua e intenta capturar a Chloe. Papi la salva y acaba siendo capturada en una jaula dentro de un templo azteca abandonado. Delgado se encuentra con Manuel y Chico con el collar de Chloe, y Manuel explica frenéticamente que querían que Delgado oliera el collar para encontrar a Chloe. Delgado responde que no puede, pero Manuel le convence para que lo intente. Delgado huele el collar, y finalmente es capaz de rastrear el olor de Chloe, llevándose el collar con él. Cloe rescata a Papi, pero Delgado descubre que El Diablo ha desaparecido. Rachel encuentra a Chloe y Vásquez es arrestado por la policía.

Chloe regresa sana y salva a Beverly Hills sin que Vivian se entere de lo sucedido y acepta una relación romántica con Papi, al igual que Rachel con Sam. Los destinos de los personajes se revelan más tarde: Delgado vuelve a ser un perro policía en México; El Diablo es recapturado por Delgado y es adoptado por una señora rica que "tenía pasión por la moda"; Chico y Manuel se mudan a Beverly Hills y se hacen ricos; y Papi y Chloe tienen su primera cita.