Serafine (Julie Delpy) resulta ser la hija de David y Alex de "Un Hombre Lobo Americano en Londres". Su padrastro trató de controlar sus transformaciones en hombre lobo con un suero, pero el resultado fue horrible cuando el suero sólo logró que se transformara inmediatamente, sin importar el estado de la luna.

La manada de lobos roba el suero y hace otra de sus "fiestas" para atraer a los desafortunados turistas americanos a una trampa mortal. Serafine y Andy (Tom Everett Scott) irrumpen en la fiesta, rescatan a muchos de los turistas y liberan al fantasma de Brad después de matar al hombre lobo que lo había matado.

Persiguen a los hombres lobo supervivientes hasta las catacumbas y se separan. Serafine se inyecta el suero para luchar contra uno de los hombres lobo. Ella lo mata, pero luego es disparada por Andy, que no sabía que se había transformado. Se convierte de nuevo en humana, pero sigue viva. Andy la deja para que la policía la lleve al hospital y persiga a Claude, el último hombre lobo. Terminan en un tren en el metro de París, donde Claude se ha convertido de nuevo en un humano porque se le acabó el suero. Andy se da cuenta de que Claude fue el que lo convirtió en hombre lobo y los dos se pelean por la jeringa de Claude, que está tratando de usar para transformarse de nuevo. Andy es inyectado accidentalmente con el suero después de caer sobre la aguja, se convierte en hombre lobo, mata a Claude y se come su corazón (lo que supuestamente lo liberará de la maldición).

"Varias lunas llenas después" ... Al parecer, Serafine también se ha curado. Ella y Andy hacen puenting desde la Estatua de la Libertad con un vestido de novia y un esmoquin, respectivamente, e intercambian anillos mientras caen.