A Nathan Drake siempre le han fascinado la historia y los tesoros ocultos gracias a su hermano mayor Sam, que desapareció cuando eran niños. En el presente, Nate forma equipo con Victor "Sully" Sullivan, un antiguo socio de Sam que quiere la ayuda de Nate para encontrar el oro escondido de Fernando de Magallanes. Con la ayuda de Chloe Frazer, otra socia de Sully, el equipo explora a través de Barcelona utilizando dos cruces como llaves para ayudar a encontrar el oro, todo ello mientras otro buscador de tesoros, Santiago Moncada, y su socio mercenario Jo Braddock hacen sus propios planes para conseguir el oro, ya que la familia de Moncada había financiado la expedición de Magallanes y él se siente traicionado por su riqueza.

Nate encuentra un mapa que conduce al tesoro en Filipinas, pero Chloe le traiciona y se queda con el mapa ya que ella trabajaba para Moncada. Braddock entonces traiciona y mata a Moncada para hacerse con su tripulación. Nate deduce la ubicación exacta del tesoro y le da a Chloe unas coordenadas falsas ya que sabía que le engañaría de nuevo. Él y Sully encuentran el tesoro, pero Braddock y sus matones sacan por aire los barcos de Magallanes de sus escondites, junto con el tesoro que llevan dentro. El primer barco es destruido y los hombres de Braddock mueren. Braddock se enfrenta a Nate, pero Sully sacrifica su oro para dejarlo caer sobre Braddock y así salvar a Nate, enviándola al océano y dejando que sea aplastada por el segundo barco. Nate y Sully consiguen recuperar algo de oro mientras que Chloe acaba con las manos vacías.

Nate y Sully parten hacia su próximo gran trabajo, mientras se revela que Sam sigue vivo pero en prisión.