Ryan Bingham trabaja para una consultora de recursos humanos especializada en la asistencia para el despido. Su trabajo le lleva constantemente por todo el país, realizando despidos de empresas en nombre de los empleadores. Ryan también da discursos motivacionales, utilizando la analogía "¿Qué hay en tu mochila?" para ensalzar el hecho de vivir libre de relaciones y posesiones materiales agobiantes. Como viajero frecuente, Ryan aspira a ganar diez millones de millas de viajero frecuente con American Airlines. Mientras viaja, Ryan conoce a una mujer llamada Alex, una profesional que también vuela con frecuencia. Comienzan una relación casual, viéndose en varias ciudades cuando los horarios lo permiten.

Ryan es llamado a las oficinas de su empresa en Omaha, Nebraska. Natalie Keener, una joven y ambiciosa nueva empleada, promueve la reducción de costes mediante la realización de despidos por videoconferencia. Ryan plantea su preocupación por el hecho de que el nuevo sistema es impersonal y apático, y argumenta que Natalie carece de conocimientos sobre el proceso de despido y sobre cómo manejar a las personas emocionalmente vulnerables. El jefe de Ryan, Craig, hace que Natalie acompañe a Ryan en su próxima ronda de despidos para observar el proceso.

Ryan enseña a Natalie a viajar de forma más eficiente utilizando un equipaje más pequeño y a pasar rápidamente por la seguridad del aeropuerto. Mientras viajan juntos, Natalie desafía las filosofías de Ryan sobre la vida, particularmente en lo que respecta a las relaciones y el amor, pero Ryan defiende su estilo de vida. Durante el viaje, el novio de Natalie la deja sin contemplaciones por mensaje de texto. Ryan y Alex consuelan a la destrozada Natalie. En una prueba de despido por vídeo, las preocupaciones anteriores de Ryan resultan ser válidas; cuando una persona despedida se derrumba ante la cámara, Natalie es incapaz de consolarle adecuadamente. Otro empleado amenaza con suicidarse.

Natalie castiga a Ryan por su incapacidad para comprometerse con Alex, a pesar de su evidente compatibilidad; Ryan desestima sus críticas y la reprende por carecer de empatía y no apreciar nunca su entorno. Antes de volver a casa, Ryan, llevando a Alex consigo, se dirige a Wisconsin para asistir a la boda de su hermana Julie. Tiene un tenso reencuentro con su familia semidesconocida, que resiente su ausencia. Cuando Jim, el novio, se acobarda justo antes de la ceremonia, Kara, la hermana mayor de Ryan, le pide que intervenga. Aunque va en contra de su filosofía personal, Ryan utiliza sus habilidades de motivación para persuadir a Jim de que siga adelante con la boda.

Ryan comienza a cuestionar su estilo de vida y sus filosofías, y duda de lo que enseña a los demás. En Las Vegas para un prestigioso discurso, Ryan cancela abruptamente el discurso en su minuto inicial y vuela impulsivamente a Chicago para ver a Alex. Al llegar a la puerta de su casa, se queda atónito al descubrir que está casada y tiene hijos. Más tarde, ella le llama por teléfono para reprenderle por haber estado a punto de destrozar su matrimonio y le dice que su familia es su verdadera vida y que él es sólo una escapatoria.

En el vuelo de Ryan a casa, la tripulación anuncia que acaba de cruzar la marca de los diez millones de millas. El jefe de pilotos de American Airlines está a bordo para felicitar personalmente a Ryan y señala que es la persona más joven en lograr el hito. Cuando le preguntan de dónde es, Ryan, dándose cuenta de que no tiene un verdadero hogar, simplemente dice: "aquí". De vuelta a Omaha, Ryan transfiere algunas de sus millas de viajero frecuente a Julie y Jim para que puedan tener una luna de miel. Craig informa a Ryan de que un empleado despedido se ha suicidado (el mismo que había amenazado con hacerlo antes). Natalie, disgustada por la noticia, ha renunciado a través de un mensaje de texto. El programa de despido a distancia se aplaza y Ryan vuelve a la carretera.

Natalie se presenta a la misma empresa de San Francisco en la que había rechazado un puesto, tras haber seguido a su novio a Omaha. Impresionado por sus calificaciones y la brillante recomendación escrita de Ryan, el entrevistador la contrata. La película concluye con Ryan en el aeropuerto, de pie frente a un enorme tablero de destinos. Mirando hacia arriba, suelta su equipaje.