Eddie Brock (Tom Hardy) y Venom viven ahora juntos, aunque en circunstancias extenuantes, ya que Venom está hambriento de carne, pero Eddie no le permite comer gente, por muy mala que sea. Por si fuera poco, Anne se ha comprometido con Dan, y la única persona que parece estar dispuesta a hablar con Eddie es el asesino en serie Cletus Kasady (Woody Harrelson). Después de que Venom ayude a Eddie y a las autoridades a descubrir la ubicación de las víctimas de Cletus, el loco será ejecutado. Justo antes de esto, Eddie lo visita por última vez, y Cletus muerde la mano de Eddie, lo que le permite ingerir la sangre contaminada por el simbionte de Eddie. Esto hace que Cletus se transforme en el monstruoso Carnage durante su ejecución, y se escapa para ir a liberar a su novia Frances Barrison/Shriek, que tiene el poder de los gritos supersónicos.

Eddie y Venom se separan antes de que Carnage se desboque, pero después de ver el caos provocado por Carnage y Shriek, Eddie se da cuenta de que necesita a Venom, mientras que el simbionte se da cuenta de que echa de menos a Eddie. Con la ayuda de Anne, los dos se reúnen para ir tras Carnage, pero los villanos atacan primero y capturan a Anne, además del detective Mulligan, que disparó a Shriek cuando era adolescente y la dejó ciega de un ojo.

El enfrentamiento final tiene lugar en una catedral donde Cletus y Shriek intentan casarse y vengarse de sus objetivos. Eddie y Venom se potencian para contraatacar, lo que lleva a una gran batalla de simbiontes. Shriek aparentemente mata a Mulligan antes de que Carnage intente matar a Anne. Dan ayuda a Eddie y Venom a luchar diciéndoles que tienen un vínculo más fuerte que Cletus y Carnage. Venom golpea a Shriek hasta la muerte, y sus gritos hacen que él y Carnage caigan, separándose de Cletus. Venom devora a Carnage antes de dar un mordisco a la cabeza de Cletus. Él y Eddie se separan de Anne y Dan antes de que aparezca la policía. Mulligan también está potencialmente infectado por lo que causó los poderes de Shriek.

Eddie y Venom se esconden, pero acaban siendo transportados a una dimensión alternativa, la misma del Spiderman del MCU, preparando su inevitable enfrentamiento con Venom.