En 1986, Charles Xavier y Erik Lehnsherr conocen a la joven Jean Grey en casa de sus padres para invitarla a unirse a su escuela, la Mansión X. Diez años más tarde, el industrial Warren Worthington II descubre que su hijo es un mutante al intentar cortarle las alas.

En el presente, los Laboratorios Worthington anuncian que han desarrollado una inoculación para suprimir el gen X que da a los mutantes sus habilidades y ofrecen la "cura" a cualquier mutante que la desee. La cura se crea a partir del genoma de un joven mutante llamado Jimmy, que vive en las instalaciones de Worthington en la isla de Alcatraz. Mientras que algunos mutantes están interesados en la cura, incluyendo a Rogue de los X-Men, muchos otros están horrorizados por el anuncio. Magneto restablece su Hermandad de Mutantes con los que se oponen a la cura, advirtiendo a sus seguidores que la cura se utilizará a la fuerza para exterminar a la raza mutante.

Con la ayuda de Pyro, Magneto recluta a Calisto y a otros mutantes. Atacan la prisión móvil que retiene a Mística para liberarla, liberando también a Multiple Man y Juggernaut. Mística, protegiendo a Magneto de un dardo curativo, es alcanzada por éste y pierde sus habilidades mutantes. Como consecuencia, Magneto la abandona.

Mientras tanto, Scott Summers, todavía angustiado por la pérdida de su prometida Jean Grey, conduce hasta su lugar de descanso en el Lago Alkali. Jean se le aparece a Summers pero, mientras ambos se besan, Jean lo mata. Presintiendo problemas, Xavier envía a Logan y a Tormenta a investigar. Cuando llegan, sólo encuentran rocas que flotan telequinéticamente, las gafas de Summers y una Jean inconsciente.

Cuando Logan y Tormenta regresan a la Mansión X, Xavier le explica a Logan que cuando Jean se sacrificó para salvarlos, también liberó al "Fénix", una personalidad alternativa oscura y extremadamente poderosa que Xavier había reprimido telepáticamente, consciente del potencial destructivo divino del Fénix. Logan se indigna al enterarse de esta manipulación psíquica de la mente de Jean pero, una vez que despierta, descubre que ella mató a Summers y que no es la Jean Grey que una vez conoció. El Fénix emerge, noquea a Logan y escapa a la casa de su infancia.

Magneto se entera de la resurrección de Jean a través de Calisto, y los X-Men llegan a la casa de Grey al mismo tiempo que la Hermandad. Magneto y Xavier entran, y ambos se disputan la lealtad de Jean hasta que el Fénix resurge. Ella destruye la casa y desintegra a Xavier antes de que Magneto y Logan puedan detenerla. Jean se marcha con Magneto. Tras interrogar a una Mística despotenciada, el FBI descubre la base de Magneto en el bosque. Sin embargo, las formas de vida del campamento son todas copias señuelo de Multiple Man. Magneto y la Hermandad han ido a asaltar Alcatraz utilizando sus poderes de manipulación magnética para desviar el puente Golden Gate. Los X-Men restantes se enfrentan a la Hermandad, a pesar de estar significativamente superados en número, y llegan justo en el momento en que las tropas militares que hasta ahora han estado neutralizando a los mutantes atacantes se ven superadas por la Hermandad.

Durante la lucha, Kitty Pryde salva a Jimmy de Juggernaut, que había sido enviado a matarlo por Magneto. Logan hace que Coloso lo lance contra Magneto y lo distraiga el tiempo suficiente para que Hank McCoy le inyecte a Magneto la "cura" y anule así sus poderes. Los refuerzos del ejército llegan y disparan a Jean justo cuando Logan la había calmado. El Fénix es despertado por el ataque y desintegra a las tropas en represalia. El Fénix comienza entonces a destruir Alcatraz y a todo aquel que esté al alcance de sus poderes. Logan se da cuenta de que sólo él puede detener al Fénix debido a su factor curativo y a su esqueleto de adamantium. Cuando Logan se acerca a ella, Jean gana momentáneamente el control y le ruega que la salve, y a todos los demás, matándola. Logan apuñala fatalmente a Jean, matando al Fénix, pero llora su muerte.

Tiempo después, se consiguen por fin los derechos de los mutantes y la escuela de Xavier sigue funcionando con Tormenta como directora. El presidente de los Estados Unidos nombra a McCoy embajador en las Naciones Unidas. Rogue revela a Bobby Drake que ha tomado la cura, para su decepción. Mientras tanto, Magneto se sienta ante un tablero de ajedrez en San Francisco, aparentemente humano y débil. Cuando Magneto hace un gesto hacia una pieza de ajedrez de metal, ésta se tambalea ligeramente. En otro lugar, Moira MacTaggert revisa a un paciente en coma que la saluda con la voz de Xavier, dejándola sorprendida.