Seis años después de los acontecimientos de la primera película, los supervivientes de Tallahassee, Columbus, Wichita y Little Rock se han convertido en expertos en la identificación y eliminación de varios zombis. Desde entonces, han establecido su nuevo hogar en la abandonada Casa Blanca. También se han encontrado con nuevas cepas de zombis, como los "Homers" (muy lentos y sin impulso real para alimentarse), los "Hawkings" (más inteligentes que el común de los comedores de carne) y los "Ninjas" (se esconden en las sombras esperando el momento adecuado para matar). Columbus decide proponerle matrimonio a Wichita utilizando el Diamante de la Esperanza, mientras que Tallahassee rechaza las esperanzas de Little Rock de encontrar gente de su edad. A la mañana siguiente, Tallahassee encuentra una nota de Wichita y Little Rock. Las chicas se marchan tras sentirse demasiado apegadas/reprimidas respectivamente a los hombres, en la limusina presidencial de Tallahassee, muy modificada, a la que llama cariñosamente "La Bestia".

Un mes después, mientras explora un centro comercial, Columbus se lamenta de su relación con Wichita. Tallahassee, que afirma que por sus venas corre sangre de nativo americano, está dispuesto a irse por su cuenta. Columbus se ve sorprendido por una rubia tonta llamada Madison, que ha sobrevivido a Zombieland escondiéndose dentro del congelador de una tienda Pinkberry. Columbus la invita a la Casa Blanca, para disgusto de Tallahassee, donde Madison se abalanza sobre Columbus y ambos mantienen relaciones sexuales. Al volver y descubrir que Columbus se ha acostado con Madison, Wichita le explica que Little Rock se ha ido a Graceland con un pacifista de Berkeley, sin más armas que "La Bestia". Temiendo por la seguridad de Little Rock, el grupo se dirige hacia Graceland en una minivan destartalada, incluyendo a Madison.

Mientras intentan cambiar de vehículo y asegurar una caravana abandonada, luchan contra otra horda de zombis. Madison aparece arañada en el pie por un "Ninja" y es salvada por Columbus. El último zombi del grupo es una nueva variedad de superzombi que necesita varios disparos para morir, lo que lleva a Columbus a apodarlo "T-800", en honor a la franquicia Terminator. No consiguen asegurar la caravana y se retiran a la minivan. Madison comienza a mostrar signos de "zombificación", como piel pálida y enrojecida, rasgos faciales deformados y vómitos incontrolables. Esto les obliga a apartarse a un lado de la carretera para que Columbus pueda llevarla al bosque para dispararle.

El trío llega finalmente a Graceland días después, sólo para encontrarla en ruinas. Little Rock, Berkeley y "La Bestia" no están a la vista. Tallahassee, un gran admirador de Elvis Presley, tiene el corazón roto y les empuja a marcharse en coche. Más adelante, descubren a "La Bestia" en un motel cercano con temática de Elvis. El lugar está regentado por un superviviente armado llamado Nevada, que revela que Little Rock y Berkeley tomaron otro vehículo hacia Babilonia, una comuna hippie. Nevada y Tallahassee pasan la noche juntos por su amor a Elvis.

Por la mañana, se despiertan para encontrar a "La Bestia" siendo aplastada por un camión monstruo conducido por los amigos de Nevada, Albuquerque y Flagstaff, que se parecen mucho a Tallahassee y Columbus en apariencia física y personalidad. Albuquerque y Tallahassee discuten sobre Nevada, mientras que Flagstaff y Columbus comparan "mandamientos" y "reglas" para sobrevivir a un apocalipsis zombi. Los T-800 no tardan en aparecer en la entrada. Albuquerque y Flagstaff, tratando de superar a los demás, luchan solos contra ellos. Sin embargo, casi inmediatamente, ambos muestran signos de "zombificación" y revelan que fueron mordidos. El grupo se ve obligado a luchar contra la versión T-800 de sus homólogos. Aunque resulta muy difícil, consiguen matar a los zombis. Vuelven a ponerse en marcha, esta vez en dirección a Babilonia.

Durante una conversación íntima entre Columbus y Wichita sobre su relación, el grupo encuentra a Madison, sana y salva, conduciendo un camión de helados en la misma dirección. Ella se reincorpora al grupo y explica que su alergia a los frutos secos le provocó síntomas similares a la zombificación. En lugar de disparar contra ella, Columbus la ha salvado en el bosque, disparando por encima de su cabeza para intentar asustarla. Llegan a Babilonia, entregando a regañadientes sus armas, y encuentran a Little Rock. Un satisfecho Tallahassee se marcha, sólo para encontrar una horda de superzombis atraídos por los fuegos artificiales de la comuna y conduce de vuelta para avisar a todos. Sin armas, Tallahassee idea un plan para matar a los zombis con biodiésel explosivo y luego hacer que los miembros de la comuna, armados con escudos de barricada, acorralen a los rezagados desde un rascacielos con él mismo como cebo.

La horda de zombis es más masiva de lo esperado, el biodiésel explosivo es ineficaz y el grupo está rodeado y casi abrumado. Nevada llega en el monster truck de Albuquerque, rescatando al grupo. Consiguen acabar con varios de los T-800 antes de que el vehículo vuelque pronto y no puedan volver a levantarlo. Escapando hacia arriba, los supervivientes acorralan a los zombis en el tejado. Tallahassee utiliza el gancho de una grúa de construcción para colgarse fuera de su alcance, pero los dos últimos zombis le agarran la pierna mientras caen. Little Rock les dispara con una pistola que le había dado antes Tallahassee, rescatándolo. Los dos se reconcilian y Wichita acepta la propuesta de matrimonio de Columbus. Little Rock rompe con Berkeley, que se enrolla con Madison. El cuarteto original abandona Babilonia, al que se une Nevada. Columbus comenta que por fin han encontrado su hogar en el otro.

En una escena a mitad de los créditos ambientada en el inicio del brote zombi en 2009, Bill Murray es testigo de cómo Al Roker se convierte en zombi durante una entrevista para promocionar la película ficticia Garfield 3: Flabby Tabby. Antes de escapar, mata a varios zombis, incluidas las versiones zombis de Grace Randolph y Lili Estefan. En una escena post-créditos, se muestra una toma de Murray haciendo que el reparto rompa el personaje mientras tose una bola de pelo.La horda de zombis es más masiva de lo esperado, el biodiésel explosivo es ineficaz y el grupo está rodeado y casi abrumado. Nevada llega en el monster truck de Albuquerque, rescatando al grupo. Consiguen acabar con varios de los T-800 antes de que el vehículo vuelque pronto y no puedan volver a levantarlo. Escapando hacia arriba, los supervivientes acorralan a los zombis en el tejado. Tallahassee utiliza el gancho de una grúa de construcción para colgarse fuera de su alcance, pero los dos últimos zombis le agarran la pierna mientras caen. Little Rock les dispara con una pistola que le había dado antes Tallahassee, rescatándolo. Los dos se reconcilian y Wichita acepta la propuesta de matrimonio de Columbus. Little Rock rompe con Berkeley, que se enrolla con Madison. El cuarteto original abandona Babilonia, al que se une Nevada. Columbus comenta que por fin han encontrado su hogar en el otro.

En una escena a mitad de los créditos ambientada en el inicio del brote zombi en 2009, Bill Murray es testigo de cómo Al Roker se convierte en zombi durante una entrevista para promocionar la película ficticia Garfield 3: Flabby Tabby. Antes de escapar, mata a varios zombis, incluidas las versiones zombis de Grace Randolph y Lili Estefan. En una escena post-créditos, se muestra una toma de Murray haciendo que el reparto rompa el personaje mientras tose una bola de pelo.